又一國(guó)產(chǎn)肝病新藥獲批

近日，華輝安健宣布其全球首創(chuàng)新藥立貝韋塔單抗注射液（HH-003），獲得NMPA附條件批準(zhǔn)，用于治療伴有或不伴有代償期肝硬化的慢性丁型肝炎病毒（HDV）感染成年患者。

根據(jù)新聞稿，立貝韋塔單抗是該領(lǐng)域全球首個(gè)獲批的抗體類藥物，也是中國(guó)首個(gè)丁肝治療藥物，填補(bǔ)國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域治療空白。

01

填補(bǔ)行業(yè)空白

提起病毒性肝炎，多數(shù)人熟知乙肝（HBV），而丁肝同樣危險(xiǎn)。世界衛(wèi)生組織（WHO）和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）指南等明確指出：HBV和HDV合并感染是最嚴(yán)重的慢性病毒性肝炎。

HDV是一種缺陷型RNA病毒，必須依附乙肝病毒等嗜肝DNA病毒提供的保護(hù)外殼，才能進(jìn)行復(fù)制。因此HDV感染僅見于合并HBV感染的人群。但值得注意的是，慢性HBV和HDV合并感染比HBV單一感染更容易導(dǎo)致肝硬化或肝癌，導(dǎo)致全球乙肝感染者中約六分之一的肝硬化病例和五分之一的肝癌病例。

但由于臨床認(rèn)識(shí)不足，HDV檢測(cè)率和診斷率較低等原因，此前國(guó)內(nèi)尚無針對(duì)丁肝的治療藥物，屬于臨床未滿足需求領(lǐng)域。

立貝韋塔單抗的研發(fā)歷程源于中國(guó)科學(xué)家在肝炎基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的源頭創(chuàng)新。

2012年，李文輝博士團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了乙肝和丁肝病毒感染肝細(xì)胞的關(guān)鍵受體鈉離子牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)。

這一發(fā)現(xiàn)為藥物研發(fā)開辟了全新路徑。NTCP就像一個(gè)“鑰匙孔”，而病毒表面蛋白是“鑰匙”。

基于此，李文輝團(tuán)隊(duì)于2015年成功研發(fā)出立貝韋塔單抗原型分子。該分子通過特異性結(jié)合HBV/HDV表面的PreS1區(qū)域，阻斷HBV、HDV和其受體NTCP的結(jié)合從而阻止病毒進(jìn)入肝細(xì)胞，中和病毒的感染。

其關(guān)鍵注冊(cè)臨床研究（HH003-204）數(shù)據(jù)顯示，治療48周時(shí)，藥物復(fù)合終點(diǎn)應(yīng)答率達(dá)44.1%（近半數(shù)患者病情顯著控制），HDV病毒學(xué)抑制應(yīng)答率達(dá)60%，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）復(fù)常比例達(dá)70%，意味著肝細(xì)胞損傷正在修復(fù)。更值得欣慰的是，臨床試驗(yàn)中患者的肝臟硬度值明顯改善。并且具備良好的耐受性和優(yōu)異的安全性。

憑借顯著的療效和安全性，立貝韋塔單抗曾被NMPA和美國(guó)FDA授予“突破性療法（BTD）”認(rèn)證。

02

全球競(jìng)速

在立貝韋塔單抗之前，國(guó)際市場(chǎng)僅有吉利德公司的布樂韋肽在歐洲獲批用于治療成人慢性HDV感染。

該藥是一種牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）受體抑制劑，其3期臨床顯示治療48周后應(yīng)答率接近50%。

近年來，HDV越來越受到行業(yè)關(guān)注，除了已上市藥物，目前全球還有多款在研HDV治療候選藥物已臨近上市。

圖1 全球已上市或臨床后期的HDV治療藥物

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

Vir Bio公司開發(fā)的tobevibart（一種HBsAg抗體）+Elebsiran（一種降解乙肝RNA的siRNA）聯(lián)合療法已處于注冊(cè)臨床階段。

其2期SOLSTICE研究結(jié)果顯示，治療48周，聯(lián)合治療組66%患者HDV RNA檢測(cè)不到，Tobevibart單藥治療組為48%；HBsAg＜10 IU/mL的比例分別為91%和21%。

值得一提的是，2025年12月，Vir Bio已將該聯(lián)合療法的歐洲、澳大利亞、新西蘭的權(quán)益以5.5億歐元授權(quán)給Norgine公司。

同月，Mirum以8.2億美元收購(gòu)Bluejay，獲得一款丁肝中和抗體Brelovitug（BJT-778）。

該藥正在進(jìn)行3期注冊(cè)研究。在2期臨床研究中，Brelovitug對(duì)HDV表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗病毒活性，實(shí)現(xiàn)了100%的HDV RNA反應(yīng)，同時(shí)肝酶水平得到改善，安全性良好。

在國(guó)內(nèi)，賀普藥業(yè)的賀普拉肽（Hepalatide）正在進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)丁型肝炎病毒感染的3期臨床。該藥通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合肝細(xì)胞表面的鈉-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（NTCP）受體，阻斷HBV病毒進(jìn)入肝細(xì)胞。

03

國(guó)產(chǎn)肝病新藥浪潮

乙肝、丙肝、丁肝等肝炎病毒感染是導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌和肝炎相關(guān)死亡的重要原因。我國(guó)2023年新報(bào)告病毒性肝炎感染病例約127.8萬(wàn)，給群眾健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)造成極大負(fù)擔(dān)。

可喜的是，近年來越來越多國(guó)產(chǎn)病毒性肝炎治療藥物獲得批準(zhǔn)，給患者帶來更多治療選擇。

圖2 近五年獲批上市的國(guó)產(chǎn)病毒性肝炎治療新藥

圖片來源：藥智數(shù)據(jù)-全球藥物分析系統(tǒng)

翰森制藥的艾米替諾福韋（TMF）是首個(gè)國(guó)產(chǎn)原研的口服抗乙型肝炎病毒藥物，于2021年獲批上市，并迅速進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。

該藥是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通過優(yōu)化結(jié)構(gòu)，擁有更高細(xì)胞膜穿透率，更易進(jìn)入肝細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)肝靶向，同時(shí)有效提高藥物血漿穩(wěn)定性，降低全身TFV暴露，長(zhǎng)期治療更安全。

其3期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)96周治療后，艾米替諾福韋的病毒學(xué)應(yīng)答率與替諾福韋相似，谷丙轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率優(yōu)于替諾福韋(分別為74.4%與64.9%)。

安新通藥的甲磺酸普雷福韋片（PDF）是第二款快速進(jìn)入醫(yī)保的國(guó)產(chǎn)慢性乙肝新藥，于2024年10月獲批上市，2025年納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。

該藥基于HepDirect?前藥技術(shù)，在阿德福韋結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入芳基磷酸環(huán)二酯結(jié)構(gòu)，形成肝靶向阿德福韋前藥。前藥結(jié)構(gòu)使其在血液和胃腸道中保持穩(wěn)定，在肝臟中才釋放出活性產(chǎn)物單磷酸化阿德福韋。

其3期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于高病毒載量人群的病毒完全抑制率，治療48周時(shí)，PDF組高于對(duì)照組（32%vs 28%），表現(xiàn)出更強(qiáng)的抗病毒效果。治療96周時(shí)，PDF組HBsAg下降至≤1000 IU/mL的比例顯著高于對(duì)照組（36.8%vs 29.1%）。治療至144周時(shí)，這一比例進(jìn)一步提升至46.1%，意味著近半數(shù)患者達(dá)到臨床治愈優(yōu)勢(shì)人群條件。

圣和藥業(yè)的奧磷布韋片是國(guó)內(nèi)首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的HCV NS5B RNA依賴性RNA聚合酶抑制劑。其2期臨床研究顯示，受試者接受奧磷布韋片聯(lián)合鹽酸達(dá)拉他韋片治療后，展現(xiàn)出更顯著、更優(yōu)秀的治療效果。

東陽(yáng)光藥擁有磷酸萘坦司韋和艾考磷布韋兩款丙肝創(chuàng)新藥，二者聯(lián)用方案于2025年獲批用于治療初治或干擾素經(jīng)治的基因1、2、3、6型成人慢性丙肝病毒（HCV）感染，可合并或不合并代償性肝硬化。

磷酸萘坦司韋（曾用名：安泰他韋）是NS5A抑制劑，結(jié)構(gòu)與第二代泛基因型NS5A抑制劑維帕他韋相近。

艾考磷布韋（曾用名：英強(qiáng)布韋）為NS5B抑制劑，是在NS5B核苷類抑制劑索磷布韋（Sofosbuvir）的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上添加了蛋氨酸甲酸甲酯片段，具有前藥特性。

該聯(lián)合療法治療慢性丙肝的2期臨床研究顯示，總體SVR12為96.7%；按基因型總結(jié)，該方案在基因1型、2型、3型和6型受試者中SVR12分別為96.2%、100.0%、83.3%、100.0%。代償期肝硬化和無肝硬化受試者總體SVR12分別為100%和96.2%，表明受試者肝硬化狀態(tài)對(duì)療效結(jié)果無影響。

04

結(jié)語(yǔ)

立貝韋塔單抗的獲批，為國(guó)內(nèi)丁肝患者帶來了首個(gè)治療選擇，也展現(xiàn)了中國(guó)科學(xué)家在源頭創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面的深厚積淀。

同時(shí)，我國(guó)在乙肝、丙肝等病毒性肝病領(lǐng)域也接連迎來國(guó)產(chǎn)新藥，為患者帶來更多治療選擇。而未來，“治愈性”治療方案也或?qū)⒄Q生。

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