超級紅利窗口？FDA新規或顛覆生物類似藥開發邏輯

在剛剛結束的JPM26大會期間，美國FDA局長Marty Makary在一檔電視采訪中表示，生物藥的醫療支出增長最快，需要控制。為此，為了改變以往生物類似藥研發投入3億美元和研發周期 5-8 年的格局，FDA決心Makary 修改規則，允許結構相似的生物藥像小分子藥物一樣快速獲批，從而將研發投入減少到2億美元，研發周期則縮短至2.5年。希望通過這種方式，將更多生物類似藥引入市場進行充分競爭，從而降低生物藥的醫療支出。

的確，FDA 在過去幾個月里圍繞生物類似藥釋放出一組很清晰的信號：監管層希望把生物類似藥從“成本高、周期長”的樊籠中解放出來，推向“更容易做、更值得做、更快落地”的常規供給，要讓監管框架更貼近生物類似藥的科學本質，把開發資源從“重復驗證”引導回“真正識別差異”的環節上。

在這種“詩酒趁年華”的氛圍下，FDA起草了一份扶持生物類似藥開發和上市的草案指南，明確地顯示出監管機構將改革思路落實下來的意愿。這份草案指南的核心是重新界定比較臨床療效研究（comparative efficacy study, CES）在證明生物類似性中的位置。主導思想是，當相似性分析（結構表征、理化性質、糖型/電荷異質性等）、功能學比較、臨床藥理證據（PK/PD）與免疫原性等評估，已經能夠做到把關鍵不確定性壓到足夠低時，CES將不再被視為生物類似藥獲得監管批準的默認必選項。這一變化之所以稱得上是革命性的，在于 CES 往往意味著額外的時間跨度、資金投入與執行風險，而它在很多生物類似藥研發過程中帶來的新增信息量，并不總能與成本成比例。

01

FDA生物類似藥指南瞄準比較臨床學研究

比較臨床研究（CES）是什么？

比較臨床療效研究（comparative efficacy study, CES），指的是帶有療效終點（efficacy endpoints）的比較性臨床研究，其用途是支持 351(k) 路徑（美國《公共衛生服務法》Section 351(k) 規定的 “生物類似藥/可互換生物類似藥”aBLA審批）下生物類似藥在 aBLA 申報中對“生物類似性（biosimilarity）”的證明。CES 是一類“以療效終點為核心”的對照臨床研究，用來檢驗擬申報產品與參比制劑之間是否存在臨床意義差異。它指向的問題是：在完成結構與功能學比較、動物研究（如適用）、人體驗證性 PK/PD、以及臨床免疫原性評估之后，若仍存在關于兩者之間是否可能存在“臨床意義差異”的殘余不確定性（residual uncertainty），FDA 認為需要用一項或多項比較臨床研究把這部分不確定性壓下去；申辦方若判斷不需要 CES，也需要給出科學依據。

FDA在其2015指南中對CES研究寫得非常明確：當存在殘余不確定性時，比較臨床研究將成為支持生物類似性所需要的組成部分；同時，研究設計應圍繞“能否評估臨床意義差異”來構建，并明確要求申辦方說明研究的終點、受試人群、相似性界值（similarity margin）與統計分析方法。

新政對觸發CES條件的再評估

針對CES“看起來很美，做起來很貴”的潛在冗余性，FDA 用一份草案指南把提速落實到了這個審評路徑中最昂貴、也最具爭議的一環。

這份文件的措辭并沒有否定 CES 的科學價值，而是把它重新放回351(k)這條aBLA的制度原點：351(k) 申報需要提交分析研究、毒性評估與臨床研究等要素，但法規同時賦予 FDA 裁量權：在其判斷某項要素不必要時，可以不要求申辦方提供該項數據。新草案在引言中直接引用了這一裁量依據，并將其作為“何時 CES 可能不再需要”的制度支點。

新草案對 2015 年版指南（Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product: Guidance for Industry（CDER/CBER，April 2015））的既有邏輯做了清晰回顧：當完成比較分析研究、毒性評估、人體 PK/PD（若存在相關 PD 指標）與免疫原性評估之后，若仍存在關于“是否存在臨床意義差異”的殘余不確定性，比較臨床研究將成為支持生物類似性證明所需要的組成部分；申辦方若認為不需要 CES，需要給出科學理由。 這段回顧本身釋放了一個關鍵信號：FDA并未改變“殘余不確定性驅動”的總框架，變化集中在如何更新判斷殘余不確定性的科學方法。

真正決定新舊框架分水嶺的，是草案在討論部分對證據靈敏度的排序：FDA 明確寫到，隨著技術進步，當前的分析技術能夠以很高的特異性與靈敏度對高度純化的治療性蛋白進行結構表征，并用體外生物學/生化功能實驗去建模體內功能效應；在一般情況下，比較分析評估（comparative analytical assessment, CAA）對差異的檢出能力往往高于 CES。草案同時給出 CES 靈敏度不足的原因分析，例如臨床研究常選取已達到靶點飽和、處于治療平臺期的劑量范圍，以及研究人群與終點等因素可能共同削弱差異放大能力。

對開發者來說，這種變化會把資源配置的重心進一步推向“前段證據鏈的說服力”：相似性分析、功能學比較、PK/PD 與免疫原性評估需要形成一套更可解釋、更能覆蓋關鍵風險點的組合證據，殘余不確定性的范圍與性質也需要被清晰界定。未來項目能否不做 CES，取決于申辦方能否用更高靈敏度、更貼近機制的證據把“臨床意義差異”的擔憂壓到足夠低。

需要強調的是，這份草案調整的焦點在于“證據組合的默認配置”，并不觸及生物類似性判斷的底線。監管仍然圍繞“高度相似”與“無臨床意義差異”展開，只是當分析相似性、功能學比較、PK/PD 與免疫原性證據已經足夠有力時，FDA 更傾向于把 CES 從常規必配中抽離出來，避免把開發資源鎖定在信息增量不穩定的環節上。標準沒有降低，審評注意力更集中在差異來源可解釋、可量化、可追溯的證據上。

在這一邏輯下，CES 是否仍被需要，將更直接地取決于“殘余不確定性”還能否被前段證據鏈消化。那些擁有更高分辨率結構表征、功能學模型能夠覆蓋關鍵作用環節、并且可以用臨床藥理指標把藥理效應講清楚的項目，更容易把不確定性壓縮到監管可接受范圍。相反，當機制與功能難以用體外模型或 PK/PD 指標充分刻畫時，療效終點的比較研究更可能繼續承擔“兜底”的證明任務。草案把這一裁量思路寫得更明確，也意味著企業從項目立項階段就需要更早規劃證據鏈的分辨率與解釋力。

這份草案指南目前仍處于征求意見階段，FDA 頁面顯示的意見提交截止日為 2026 年 1 月 20 日，這也意味著接下來文本如何定稿、裁量邊界如何寫實，會成為產業界下一階段最需要盯緊的監管節點之一。

02

可互換路徑的制度變革

與“減少不必要臨床負擔”策略并行推進的，是 FDA 對可互換（interchangeable）路徑的刪繁就簡。FDA明確表示，將通過單獨舉措讓生物類似藥更容易以“可互換”的方式開發，從而讓患者與藥師更容易選擇低成本藥物。監管層正在把競爭機制的關注點從“能否獲批”進一步延伸到“獲批后能否更順暢地替代，從而獲得更多的市場占有”。

在公開信息里，FDA對“切換研究（switching studies）”的態度轉向尤其值得強調。在現行實踐中，部分開發者會為了獲得可互換許可而開展切換研究。FDA 認為這些額外研究可能拖慢開發進度，并造成公眾對生物類似藥安全性的困惑，因此現在總體上不再推薦切換研究。FDA 希望以此降低開發成本，并推動其更接近小分子仿制藥那樣的使用便利性。

當生物類似藥產品更容易獲得可互換標簽，藥房端在符合法規與支付規則的前提下就擁有更大的替代空間。處方從醫生指定的某個類似藥品牌，轉向藥房選擇更低成本選項，這種“和而不同”的合法轉化將更為普遍。對藥房而言，可替代性提升意味著采購與配藥層面的操作余地更大，能夠更主動地在庫存、結算與患者自付之間做優化；對支付方（患者、公司、保險機構等）而言，這種替代更容易轉化為更快的成本下行。

當切換研究不再成為限制，可互換開發的額外臨床負擔下降，企業更容易把產品推進到“大庇天下寒士俱歡顏”的狀態。Makary 也曾在公開場合指出，取消切換研究與放寬臨床試驗要求相結合，預計可將生物類似藥的開發周期縮短一半，并節省約1億美元的開發成本。在他看來，這不僅能提高資本市場的可預測性，也能增強企業對投資生物類似藥項目的信心。他強調，過去企業從立項到上市往往需耗時五至八年，而在新政策框架下，這一周期有望縮短至兩年半至五年。

03

從臨床預算到方法論

生物類似藥開發的經濟學減負與重排

當 CES 不再被視為生物類似藥開發的默認必選項，最直接的變化發生在項目管理的“關鍵路徑”上。過去很多項目的節奏被CES鎖定：試驗設計、倫理與中心啟動、入組速度、隨訪周期、以及由此帶來的資金占用與時間風險，往往構成開發計劃中最難壓縮的部分。

在草案把裁量邏輯寫得更明確后，項目成本與周期的不確定性將從“臨床”轉移到“臨床前的證據鏈準備”環節。開發商因此需要殫精竭慮地收集能夠豁免CES的證據，包括相似性分析的分辨率是否足夠、功能學比較是否能夠覆蓋關鍵作用環節、PK/PD 與免疫原性證據是否能把殘余不確定性壓到監管可接受范圍，以及這些證據是否能形成一套可解釋、可追溯、可復現的組合論證。開發經濟學的重心在前移，企業投入結構也會隨之重排。“守得云開”的努力就是要“見月明”。

監管指導帶來的開發影響，可能在于生物類似藥的競爭壁壘將更集中在“方法學與質量體系”而不是“臨床執行能力”。高分辨率結構表征與關鍵質量屬性（CQA）框架的建立，決定了申報材料能否把差異來源講清楚；功能學比較體系能否真正對準機制相關環節，決定了“無臨床意義差異”的科學可解釋性；臨床藥理證據與免疫原性評估能否與前段證據互相印證，決定了殘余不確定性是否被有效消化。隨著監管注意力進一步聚焦在這些更可量化的證據模塊上，企業內部的分析平臺、外部檢測與方法學合作伙伴、以及圍繞工藝一致性與可比性建立的質量體系，將在項目成敗中占據更高權重。

從產業分工的角度看，這類變化同樣會帶來更明顯的能力分化。對于生物類似藥開發者而言，機會在于更多品種可能回到“值得開發”的區間，管線布局的可選空間擴大；挑戰在于項目可行性的判斷將更依賴早期證據鏈的質量，而不是把風險延后到臨床階段再用規模去覆蓋。對于CDMO與檢測服務體系而言，需求側的偏好會更明確：客戶更在意的是高分辨率表征、功能學方法學、免疫原性策略與可比性論證的整合交付能力，而不僅是單純的產能或傳統 QC 項目。對整個行業而言，這相當于把生物類似藥的“做法”進一步規范化、技術化，也更接近一種可復制的供給能力。

04

FDA何以關注生物類似藥

生物類似藥之所以在這一輪監管討論中被推到前臺，本質上源于 兩個方面 ：1）仿制藥和生物類似藥的重要性；2）品牌生物藥覆蓋面小卻價格昂貴。

仿制藥與生物類似藥的重要性

首先，生物類似藥已經成為醫療體系越來越重要的角色。自首款生物類似藥上市以來，使用生物類似藥的患者累計獲得了約33 億個治療日，說明其使用規模已非常可觀；更關鍵的是，生物類似藥的可獲得性還帶來了約 4.6 億個“新增患者治療日”，即在沒有生物類似藥的情況下，這部分治療覆蓋很可能不會發生，因此它不僅起到替代原研的作用，還在擴大治療可及性與總體治療覆蓋面（圖1）。

圖1. 截止2025年9月，生物類似藥在累計治療日和新增患者治療日方面的貢獻。（數據來源：IQVIA；圖片來源：AAM）

FDA 在 2025 年 10 月 29 日的公開材料中給出了一組非常直觀的數據 ： 截至 2024 年， 品牌 生物藥在美國 藥物 處方量中約占 5%，卻 導致了 約 51% 的藥品總支出 。 也正因為如此，生物類似藥被視為一種更可復制的成本緩釋機制：行業年度節省報告顯示，僅生物類似藥一項在 2024 年就帶來約 202 億美元的節省，自 2015 年首個生物類似藥進入市場以來累計節省約 562 億美元 （圖2）。

圖2. 美國生物類似藥實現支出節約年度走勢圖（單位：十億美元；數據來源：IQVIA；圖片來源：AAM）

從常見疾病及其并發癥的維度看，仿制藥帶來的價值可以被量化得非常直觀：僅在 2024 年，仿制藥為患者與支付體系節省了巨額處方支出，其中以心血管疾病最為突出，節省 1222 億美元（主要疾病治療與相關并發癥用藥的總節約金額，下同）；精神健康相關用藥（如焦慮、抑郁）節省 768 億美元；糖尿病節省 616 億美元；腫瘤領域由仿制藥與生物類似藥合計節省 266 億美元（圖3）。這些節省并不只來自針對原發病的用藥替代，也來自各類常見并發癥的長期用藥負擔下降。

進一步看，不同治療領域的仿制藥使用比例差異很大：高血壓、精神健康、調脂藥和抗潰瘍等領域幾乎已被仿制藥覆蓋，仿制處方占比達到 98% 或更高；哮喘與 COPD 近五年也明顯提高，從 2019 年的 64%升至 2024 年的 77%，但品牌藥仍占約 23%，往往與吸入裝置等復雜給藥器械綁定有關。對腫瘤、自身免疫等復雜疾病來說，生物類似藥能帶來額外的收益：它們有望繼續改善可及性，同時為醫療系統帶來額外幾十億美元的節省。

圖3. 2024年美國仿制藥與生物類似藥貢獻的總成本節約適應癥分布圖。（數據來源：IQVIA）

品牌生物藥市場的難以滲透性

在生物制劑中，盡管生物類似藥的使用正在變得更普遍，但整體滲透率仍偏低，絕大部分市場的仍然為品牌生物制劑所把持。而且不同分子之間差異極大：生物類似藥進入市場滿三年后，按治療日計算的用量份額平均約24%，范圍從胰島素 lispro 的8%到貝伐珠單抗的82%。阿達木單抗生物類似藥到2024年底的用量份額約21%，較2023年底的2%明顯提升，背后與保險和藥房合同推動有關。即便采用提升，份額往往集中在一兩家企業，市場仍未形成能穩定支撐多家競爭者并行的格局，存在“贏家通吃”帶來的不確定性。

美國生物類似藥管線的覆蓋面依然很窄：在預計將于 2025–2034 年間失去專利保護的 118 個生物制品中，只有約 10% 目前處于“將面對生物類似藥競爭”的狀態（包括臨床開發中的生物類似藥，以及已獲批但尚未上市的產品）。而且這種競爭高度指向那些“高銷售額品牌生物制劑”：當品牌生物制劑在專利到期前的年銷售額超過 10 億美元時，更容易出現生物類似藥開發；低銷售額的品牌生物制劑幾乎沒有生物類似藥管線（圖3）。說明開發資源主要追逐更確定的收入空間，導致大量中低銷售額到期品種在可見時間內仍可能缺乏有效競爭。

圖3. 2025-2034年失去專利保護的品牌生物制劑的生物類似藥競爭局面。（數據來源：IQVIA；圖片來源：AAM）

05

把握時代紅利

生物類似藥如何不負如來不負卿

接下來幾年，生物類似藥的發展將面臨監管框架與項目開發方法論帶來的變局。臨床比較療效研究不再被默認為必選項、可互換路徑趨向簡化，但競爭門檻沒有消失，門檻的位置在前移：不再主要由大型臨床執行能力決定，而更多由高分辨率表征、機制相關的功能學體系、可解釋的PK/PD證據與免疫原性策略決定。誰能在早期把關鍵質量屬性與差異來源講清楚、把殘余不確定性收斂到可接受范圍，誰就更可能把開發周期壓縮到更可預測的區間，從而弄潮兒向濤頭立，手把紅旗旗不濕。

這種前移有可能會直接改變產業組織方式。開發者將更早把資源投入到分析平臺與方法學體系上；市場端同樣會出現分化：支付方與藥房體系擁有更強的替代工具后，會推動生物類似藥的份額上升。

更值得關注的是，生物類似藥管線仍會優先追逐那些重磅生物制劑，大量中低銷售額到期品種仍可能缺乏開發者。要改變這一點，政策工具需要從審批端延伸到市場端：更清晰的替代規則、更穩定的合同激勵、更透明的報銷與支付路徑，才能讓企業在立項時看到更確定的回報。

舊時王謝堂前燕的品牌生物制劑，能否變身生物類似藥，更快更有效地飛入尋常百姓家？這取決于監管機構的支持、開發商的意愿與能力，類似藥的質量，以及處方的青睞。

而對于現有玩家來說，將如何應對大量新玩家涌入所帶來的沖擊？這又將是一場有趣的商戰。

Ref.

Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product: Updated Recommendations for Assessing the Need for Comparative Efficacy Studies. Guidance for Industry. FDA. October 2025.

Kelly, C. Biosimilar Interchangeability Guidance Eliminating Switching Studies Coming Soon. Pink Sheet. 29. 10. 2025.

2025 U.S. Generic & Biosimilar Medicines Savings Report. AAM. September 2025.

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