<span class="js_title_inner">重磅研究！四川大學(xué)華西醫(yī)院王永生/李丹團隊開發(fā)新方法增強CAR-T療法效果，早期臨床試驗展現(xiàn)低...

近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院王永生/李丹團隊一項發(fā)表于國際知名期刊《信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與靶向治療》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）的重磅研究為CAR-T細胞療法優(yōu)化提供了新方向。研究團隊通過基因工程改造，使CAR-T細胞過表達CXCR4趨化因子受體，顯著增強了其針對B細胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的腫瘤追蹤能力與骨髓歸巢效率，并在早期臨床試驗中實現(xiàn)了低劑量下的高緩解率。

慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)會導(dǎo)致T細胞表面CXCR4表達下調(diào)，而CXCR4修飾可使其穩(wěn)定上調(diào)

研究背景：CAR-T療法的瓶頸與CXCR4的突破性角色

高表達CXCR4的CAR-T細胞在體外對CXCL12的遷移能力增強，在腫瘤部位和骨髓中的積累能力增強

研究首次系統(tǒng)驗證了CXCR4-CXCL12生物軸在CAR-T療法中的關(guān)鍵作用。CXCL12在B細胞淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤的腫瘤微環(huán)境中高表達，而CXCR4作為其受體，可引導(dǎo)T細胞向腫瘤部位和骨髓遷移。然而，常規(guī)CAR-T制備過程中使用的慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)會意外導(dǎo)致T細胞表面CXCR4下調(diào)，削弱其遷移能力。研究團隊通過基因修飾構(gòu)建CXCR4過表達的CAR-T細胞，成功逆轉(zhuǎn)了這一劣勢。

高表達CXCR4的CD19 CAR-T細胞在B細胞淋巴瘤模型中展現(xiàn)出更強的體內(nèi)抗腫瘤效果

動物實驗：高效腫瘤清除與骨髓歸巢

過繼轉(zhuǎn)移的高表達CXCR4的CD19 CAR-T細胞向骨髓的募集增加，并更好地維持記憶性T細胞表型

在局部和全身擴散的B細胞淋巴瘤及多發(fā)性骨髓瘤小鼠模型中，CXCR4修飾的CAR-T細胞展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢：

• 腫瘤追蹤能力提升：在CXCL12高表達區(qū)域（如骨髓、肝臟），CXCR4hi CAR-T細胞的浸潤量較傳統(tǒng)CAR-T細胞增加數(shù)倍，并快速清除播散性腫瘤細胞。

• 劑量效率優(yōu)化：僅需四分之一劑量的CXCR4hi CAR-T細胞即可達到與傳統(tǒng)CAR-T相當(dāng)甚至更優(yōu)的腫瘤消退效果。

• 記憶T細胞分化增強：CXCR4修飾促進了CAR-T細胞向中央記憶性T細胞（TCM）和效應(yīng)記憶性T細胞（TEM）分化，從而延長體內(nèi)抗腫瘤活性的持久性。

高表達CXCR4的BCMA CAR-T細胞在多發(fā)性骨髓瘤模型中表現(xiàn)出增強的體內(nèi)抗腫瘤療效

臨床試驗：低劑量實現(xiàn)高緩解

高表達CXCR4的CD19 CAR-T細胞在復(fù)發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤患者中展現(xiàn)出強大的腫瘤清除能力，且未出現(xiàn)嚴(yán)重毒性

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團隊開展了首個人體臨床試驗，針對復(fù)發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤患者使用低劑量（1×10? CAR?T細胞/kg）的CXCR4hi CD19 CAR-T細胞。結(jié)果顯示：4例患者中3例達到完全緩解（CR），1例部分緩解（PR），且在首次評估后均維持長期緩解。

安全性良好：僅出現(xiàn)輕度細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性（ICANS），未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號。

研究意義與未來展望

CXCR4修飾策略為CAR-T療法在血液腫瘤中的應(yīng)用提供了新思路，尤其適用于骨髓浸潤性惡性腫瘤。該研究通過精準(zhǔn)利用CXCR4-CXCL12軸，實現(xiàn)了“雙贏”：既提升療效，又降低劑量與毒性，為CAR-T技術(shù)的優(yōu)化提供了重要參考。隨著更多臨床數(shù)據(jù)的積累，這一策略有望為更多復(fù)發(fā)/難治性血液腫瘤患者帶來治愈曙光，并推動CAR-T技術(shù)向更安全、更高效的方向演進。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02522-2

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