北大余志祥課題組，同一天連發(fā)兩篇JACS！

1、余志祥課題組：keto-(5+1+2)環(huán)加成反應發(fā)展與機理研究

北京大學余志祥課題組一直致力于發(fā)展金屬催化的[m＋n]、[m＋n＋o]等環(huán)加成反應來合成包括八元環(huán)在內的環(huán)系骨架，并將這些應用于天然產物和藥物分子的合成。另外，他們也通過量子化學計算研究這些反應的機理，并基于機理認識來發(fā)展更新一代的成環(huán)反應。2007年，余志祥課題組通過計算預測并結合實驗發(fā)展了一種銠催化的烯-乙烯基環(huán)丙烷 (ene-VCPs) 和CO的[5+2+1]反應。2022年他們也報道了該反應的機理。并在2024年，將C2組分由烯烴更換為炔烴，通過調整橋連基團和VCP處取代基來實現(xiàn)之前不能實現(xiàn)的[5+2+1]反應。該[5+2+1]反應已多次被余志祥課題組用于具有八元碳環(huán)骨架和三奎烷骨架的天然產物全合成（圖1）。近期，南方科技大學徐晶課題組利用[5+2+1]反應完成了五個Fusicoccane二萜的全合成，北京大學賈彥興課題組利用[5+2+1]反應完成了(+)-kalmanol的全合成（圖1）。

圖1. 基于[5+2+1]環(huán)加成反應的天然產物全合成例子

這些反應中使用的合成子多為碳單元（如一氧化碳、烯烴/炔烴、二烯、乙烯基環(huán)丙烷等），而雜原子嵌入的合成子（如羰基、亞胺、硫代羰基、腈類等）則鮮有應用。開發(fā)更多此類環(huán)加成反應將有力增強化學家合成雜環(huán)化合物的能力。因此，盡管面臨上述挑戰(zhàn)與不確定性，余志祥教授和課題組的博士后于海勇博士還是決定探索一下Rh(I)催化的酮羰基-乙烯基環(huán)丙烷（keto-VCPs）的keto-(5+2)反應，以及酮羰基-乙烯基環(huán)丙烷與CO的keto-(5+2+1)反應，希望用于合成具有挑戰(zhàn)性的七元氧雜環(huán)庚烷和八元環(huán)內酯——這兩類骨架廣泛存在于具有生物活性的天然產物中。他們發(fā)現(xiàn)，keto-(5+2)反應不能實現(xiàn)，量子化學計算發(fā)現(xiàn)keto-VCPs的(5+2)反應失敗源于其VCP開環(huán)步驟的強吸能特性，導致后續(xù)metallo-ene反應的過渡態(tài)在吉布斯能面上處于過高位置。相比之下，在CO存在下，吸能的VCP開環(huán)步驟后接放能的CO插入過程，使得后續(xù)metallo-ene反應能壘顯著低于CO插入步驟（決速步驟），從而促成keto-(5+1+2)反應的成功實現(xiàn)。這些機理認知不僅有助于理解該反應體系，也為設計以酮基作為二原子合成子的新型過渡金屬催化反應提供了重要參考。

近日，該工作以“Development and Mechanism of Rh-Catalyzed Keto-(5+1+2) Reaction of Keto-Vinylcyclopropanes and CO, and Answering Why Rh-Catalyzed Keto-(5+2) Reaction of Keto-Vinylcyclopropanes Fails”為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 雜志上。該工作是在余志祥教授指導下由課題組的博雅博士后于海勇完成。感謝國家自然科學基金委、中國博士后科學基金的資助和北京大學高性能計算平臺的支持。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c15273

2、余志祥課題組：機理研究啟發(fā)的[2+1+2]反應發(fā)現(xiàn)

Cis-5/5雙環(huán)結構是天然產物和藥物分子中常見的重要骨架，其合成方法已較為豐富，其中Pauson–Khand反應及其后續(xù)轉化具有代表性。與之相比，trans-5/5雙環(huán)結構因具有較高張力，難以通過上述常規(guī)方法構建。

余志祥課題組長期致力于發(fā)展新型成環(huán)反應及機理研究。該課題組在系統(tǒng)分析前人報道的銠催化烯-聯(lián)烯環(huán)異構化反應機理時，發(fā)現(xiàn)其中涉及新穎的內型-氧化環(huán)金屬化過程，并對該過程的選擇性給出了合理解釋。在機理研究過程中，課題組進一步推測烯-聯(lián)烯類底物亦可能實現(xiàn)Pauson–Khand型轉化。經過深入探索，最終成功實現(xiàn)了烯-聯(lián)烯與一氧化碳的[2+1+2]環(huán)加成反應，能夠高效構建cis-5/5及高張力trans-5/5雙環(huán)骨架。

機理研究表明，該反應首先經歷聯(lián)烯、銠與一氧化碳的四原子氧化環(huán)金屬化過程，隨后發(fā)生內型或外型烯烴遷移插入，最后經還原消除得到目標產物。由于一氧化碳先于烯烴參與成鍵，該反應被稱為[2+1+2]環(huán)加成反應。

該研究不僅拓展了Pauson–Khand型反應的適用范圍，其中對聯(lián)烯內型-氧化環(huán)金屬化過程及其起因的深入闡明，進一步豐富了金屬有機化學的理論體系，也為后續(xù)發(fā)展新型內型環(huán)化反應奠定了重要基礎。

近日，該工作以“Mechanistic Study of Cycloisomerization of 1,7-Allenenes and Guidance to Develop a [2 + 1 + 2] Reaction of 1,7-Allenenes with CO for Accessing cis- and trans-5/5 Skeletons”為題發(fā)表在J. Am. Chem. Soc. 雜志上。該論文的研究工作是在余志祥教授指導下由課題組的博士研究生黃智強完成的，感謝國家自然科學基金委的資助和北京大學高性能計算平臺的支持。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c17013

來源：北京大學化學與分子工程學院