深度科學| Science: 廉價草酸鐵催化還原C-X (X = Cl, Br) 鍵生成芳基自由基及多樣性官能化轉化

編者語：

“該研究激活沉睡130年的教科書反應，實現溫和條件下多類高難度有機轉化，為可持續(xù)化學提供新平臺。這說明重新審視那些沉睡在教科書中的經典反應，可能會催生出生機勃勃的創(chuàng)新。”

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背景介紹

鐵，是地殼中含量最豐富的金屬之一，年開采量占所有金屬的93%。與昂貴的鈀、銠等貴金屬相比，鐵不僅成本低廉，而且環(huán)境友好、毒性低，是實現綠色化學的理想催化劑。然而，鐵催化面臨一個核心挑戰(zhàn)：如何將常見的三價鐵（Fe(III)）還原成具有高反應活性的低價鐵（如Fe(I)或Fe(0)）。傳統(tǒng)方法依賴于格氏試劑、鉀石墨等強還原劑，它們猶如“化學猛獸”，雖然威力巨大，但選擇性差，容易破壞許多敏感的官能團，限制了其在復雜分子合成中的應用。

與此同時，一個被稱為配體到金屬電荷轉移（LMCT）的光化學過程近年來受到關注。當光照射到某些金屬配合物時，能量會促使配體的電子躍遷到金屬離子上，形成高能激發(fā)態(tài)，從而引發(fā)獨特的化學反應。其中，草酸鐵（Ferrioxalate）是LMCT光化學的“元老級”模型。早在130多年前，科學家就發(fā)現它在光照下會分解，產生二價鐵（Fe(II)）和二氧化碳（圖1）。這個反應如此高效和穩(wěn)定，以至于一直被用作測量光強度的“標尺”（光度法），但從未有人想過將它用于創(chuàng)造新的化學鍵。

圖1. 鐵的氧化還原循環(huán)及Ferrioxalate光解過程

2026年01月01日，西班牙穆爾西亞大學的Fabio Juliá等在Science期刊發(fā)表題為“Ferrioxalate photocatalysis: A multitasking platform for reductive iron catalysis”的研究論文（圖2）。該研究獨辟蹊徑，利用草酸鐵在光照下必然產生低價鐵這一特性，反過來將其發(fā)展為一種強大的催化工具，成功地將這個經典的“測量工具”變成了一個“合成工具”，開發(fā)出“草酸鐵光催化”新平臺。該平臺的核心妙處在于，草酸鹽本身在黑暗中非常溫和，不與其他分子反應；一旦見光，它就“變身”為強大的兩電子還原劑，唯一產生的副產物是無害的CO2（圖3A和3B）。基于此平臺，研究團隊成功開發(fā)了包括芳基鹵化物脫鹵、烯烴氫芳基化、烯烴羧基化、以及烯酮與丙烯酸酯的反極性交叉偶聯(lián)在內的多種全新合成方法（圖3D），展現了其廣泛的底物適用性和優(yōu)異的化學選擇性，為可持續(xù)的鐵催化開辟了新前景。

圖2. 文章截圖

02

圖文解析

1.核心原理：光如何讓草酸鹽“犧牲自己，成全鐵”

草酸鐵光催化的核心過程猶如一場精心編排的“分子舞蹈”（圖3C）：

（1）光激發(fā)：當可見光（如390 nm藍光）照射到草酸鐵復合物時，LMCT過程發(fā)生，草酸根上的一個電子被激發(fā)并轉移到中心的三價鐵（Fe(III)）離子上。

（2）鍵斷裂：這種能量注入導致一個鐵-氧鍵發(fā)生均裂，產生一個一電子還原的鐵物種（Fe-1）和一個草酰基自由基。

（3）脫羧與活化：草酰基自由基極不穩(wěn)定，會迅速脫去一個二氧化碳（CO2），生成關鍵的活性中間體（Fe-2）。這個Fe-2可以被描述為一個與強還原性CO2?–自由基耦合的Fe(II)，或者更活潑的Fe(I)物種。正是這個Fe-2，成為了后續(xù)所有神奇反應的“發(fā)動機”。

（4）凈還原：整個過程下來，一個草酸根離子（C2O42-）犧牲了自己，變成了兩分子CO2，同時為體系提供了兩個電子，將Fe(III)還原。而鐵催化劑在反應結束后又恢復到初始狀態(tài)，循環(huán)使用。

與需要額外光敏劑（如貴金屬銥、釕的配合物）的金屬光氧化還原催化不同，在這個體系里，鐵自身就是光催化劑，實現了“一身二任”，大大簡化了體系。

圖3. Ferrioxalate光催化的基礎與起源

2.初試鋒芒：挑戰(zhàn)“硬骨頭”芳基氯化物

芳基氯化物由于碳-氯鍵牢固，還原電位極負（低于-2.5 V），是檢驗還原體系能力的試金石。大多數傳統(tǒng)光催化劑都對它無能為力。研究團隊首先用4-氯苯甲醚來測試Fe-2的還原能力。

結果令人振奮（圖4A）：在僅使用5%的廉價三價鐵鹽（如FeCl3）和三個當量的草酸銨作為還原劑，在390 nm LED燈照射下，以96%的高收率獲得脫氯產物。對照實驗證明，光、鐵、草酸鹽三者缺一不可。更有趣的是，他們發(fā)現鐵催化劑的用量需要控制在較低水平（1-10%），用量過高反而會失效。這是因為高濃度下，生成的Fe(I)容易與未反應的Fe(III)發(fā)生“同元素化合反應”生成Fe(II)，從而消耗掉活性物種，這恰恰反過來證明了Fe(I)這類高活性中間體的存在。

圖4. 光催化條件下Ferrioxalate的初始反應性研究

3.精準調控：配體“指揮棒”改變反應路徑

Fe-2的化學反應性非常獨特。研究人員比較了Fe-2與CO2?–自由基對丙烯酸甲酯的反應（圖4B）。CO2?–會優(yōu)先與烯烴發(fā)生氫原子轉移（HAT），生成自由基然后二聚。而當使用FeCl3作為光催化劑時，主要產物變成了烯烴的還原二聚體，這說明被鐵配位的活性物種（Fe-2）其還原性更強，而自由基特性減弱。

更巧妙的是，通過添加不同的配體（如聯(lián)吡啶衍生物），可以像使用“指揮棒”一樣，精細調控Fe-2的化學性質，從而改變反應的選擇性。例如，加入4, 4'-二甲氧基聯(lián)吡啶（dMeObpy）能進一步提高還原二聚的選擇性，這為根據目標產物定制催化體系提供了可能。

4.合成應用

（1）復雜藥物分子的“溫和脫氯”

研究團隊成功地對一系列結構復雜的藥物分子或其中間體進行了脫氯反應（圖5A）。這些分子通常含有胺基、羥基、磺酰基等容易與強還原劑反應的敏感官能團，目標脫氯反應以優(yōu)異的收率完成（產物5-12）。這凸顯該方法卓越的化學選擇性和官能團兼容性，為藥物研發(fā)中后期對分子進行精準修飾提供了強大工具。

（2）無需氫源的新型“氫芳基化”

構建碳-碳鍵是有機合成的核心。其中，還原性Heck反應（即用芳基鹵化物和烯烴反應，生成加氫的芳基化產物）通常需要額外的氫氣或氫化物給體。而該研究開發(fā)的方法，在僅含水、無需任何傳統(tǒng)氫源的條件下，實現了烯烴與芳基溴化物的氫芳基化（圖5B）。

一系列芳基溴化物和未活化烯烴都能順利反應（產物13-27）。機理實驗表明，反應可能經歷了芳基自由基中間體。當使用氘水（D2O）時，產物中高效地摻入了氘原子（產物25-27）。這說明水分子是氫原子來源。這提出了一種全新的反應機制：反應可能經歷了“自由基-極性交叉”過程，即自由基中間體被鐵物種捕獲生成有機金屬中間體，然后水分子進行質子解。這為利用廉價、安全的水作為氫源打開了新思路。

基于此，團隊還發(fā)展了一個優(yōu)雅的串聯(lián)反應：利用鄰溴苯甲腈與烯烴反應，通過分子內的自由基加成/環(huán)化，一步高效地構建了茚酮類化合物（圖5C，產物28-33）。這類結構廣泛存在于天然產物和藥物分子中，傳統(tǒng)方法合成步驟繁瑣。

圖5. 烷基鹵化物在Ferrioxalate光催化合成中的應用

（3）巧用CO2?–實現羧基化與交叉偶聯(lián)

Fe-2本身包含一個活化的CO2單元，研究人員巧妙地將這一特性用于烯烴的氫羧基化反應（圖6A）。在這里，草酸鹽既作還原劑，又作羧基來源，真正實現了“物盡其用”。多種未活化烯烴（34-39）乃至吲哚的羧基化脫芳構化（40）都能順利進行。

最后，該平臺還實現了一項前所未有的轉化——烯酮與丙烯酸酯類化合物的還原交叉偶聯(lián)（圖6B）。通常，烯酮是作為“親電體”被親核試劑進攻。但在此體系中，Fe-2能夠將烯酮還原成“親核體”的烯醇負離子等價物，去進攻另一分子缺電子烯烴，從而構建了有價值的C(sp3)-C(sp3)鍵（產物43-56）。這種方法與傳統(tǒng)的光催化[2+2]環(huán)加成路徑完全不同，展示了草酸鐵光催化在開拓新反應類型方面的強大能力。

圖6. Ferrioxalate光催化在烯烴羧化和還原偶聯(lián)反應中的合成應用

03

總結

該研究成功地將一個已有130年歷史的、主要用于物理測量的光化學現象，創(chuàng)造性地轉化為了一個功能強大的合成化學平臺。該研究發(fā)現了鐵草酸鹽LMCT激發(fā)態(tài)在合成化學中的全新價值，證明了鐵可以作為獨立的光催化劑，無需貴金屬光敏劑輔助，實現了“簡約而不簡單”的催化設計。研究成功實現了脫鹵、氫芳基化、羧基化、交叉偶聯(lián)等五種不同類型的挑戰(zhàn)性反應，且具有優(yōu)異的化學選擇性和官能團兼容性，可直接用于復雜分子的后期修飾。另外，揭示了水作為氫源的新途徑以及烯酮的“極性反轉”反應，為未來開發(fā)更多新反應提供了理論依據和靈感來源。

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展望(巨人肩上前行)

1. 將此“差異還原”策略推廣至其他豐產金屬（如銅、錳）的草酸鹽體系，開發(fā)新的LMCT催化平臺

2. 精確地捕捉和表征Fe-2等關鍵活性中間體的結構和反應動力學

文獻信息

Carlos Bernabeu, Sergio Adalid, Sara Colombo, Nojus, Partha Pratim Sen, Ken Okuno, and Fabio Juliá, Ferrioxalate photocatalysis: A multitasking platform for reductive iron catalysis, Science, 2026, 391(6780), 84-89. 10.1126/science.aeb1702

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