急性肝衰竭查因無解，曾服用“多潘立酮＋阿苯達唑”，難道是用藥出的禍？

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對于不明原因的肝功能異常患兒，別忽視這個！

撰文：劉醫(yī)生

凌晨2點多，聽到著急的腳步聲向辦公室靠近，心想這個時間點來的多半都是急癥，果然，看到患兒后發(fā)現(xiàn)事實確實如此。

患兒，男，5歲，入院1天前無明顯誘因發(fā)現(xiàn)皮膚黃染，大便色淺，小便色黃，病程中有發(fā)熱，體溫最高達40℃，惡心、嘔吐、腹痛，近2周患兒無咳喘，無腹瀉，無抽搐，無乏力，無頭痛及頭暈，無皮疹等不適癥狀，在當?shù)乜h醫(yī)院完善肝功能示：ALT 2301.7U/L，AST 1670.2U/L，總膽紅素 212.1μmol/L，直接膽紅素 160.9μmol/L，間接膽紅素 51.2μmol/L，明顯高于正常，遂于我院就診。既往體健，無特殊病史，生長發(fā)育正常，無肝臟疾病家族史。

入院查體：精神反應欠佳，皮膚及鞏膜黃染，咽充血，肝肋下2cm，質(zhì)中，觸痛陰性，脾肋下未及，心肺神經(jīng)系統(tǒng)查體均未見明顯異常。

入院后緊急完善相關檢查，接到檢驗科危急值報告：

肝功能：ALT 1502U/L，AST 1105U/L，總膽紅素 191.7μmol/L，直接膽紅素 116.2μmol/L，間接膽紅素 75.5μmol/L。

血常規(guī)：三系正常，CRP 25mg/L，降鈣素原 2.4ng/ml（參考值：0.06）。

凝血功能：PT 11.0秒，PT% 39↓（參考值70-120），INR 1.5R（參考值0.82-1.15），F(xiàn)IB 1.5g/L（參考值1.8-3.5），APTT、TT、DD、FDP正常。

初步考慮：急性肝功能衰竭。

首先，我們先要了解兒童急性肝功能衰竭是什么，病因有哪些？

兒童急性肝功能衰竭（PALF）

由多種因素導致的嚴重肝臟損害，導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群[1]。

PALF病因

01

感染：

病毒感染仍是常見病因。

分析：入院后完善病毒檢查（巨細胞病毒、弓形體、單純皰疹II型抗體、風疹病毒）、EB病毒抗體檢測及DNA、感染標志物檢測（甲乙丙型肝炎病毒、梅毒及HIV）均為陰性；肺炎支原體抗體、抗鏈球菌溶血素O、肥達氏反應（傷寒及副傷寒）、布氏桿菌凝集試驗、結核菌素試驗均為陰性，結合患兒病程中有發(fā)熱，化驗CRP、降鈣素原高，仍需警惕此因素。

02

遺傳代謝：

其中最常見的為肝豆狀核變性（WD）。

WD是一種伴隨酮代謝障礙的常染色體隱性遺傳病，以膽汁銅排泄及血漿銅藍蛋白合成障礙而導致肝和肝外組織銅過度蓄積為特征，從而出現(xiàn)肝硬化、豆狀核變性和角膜的K-F環(huán)等一系列異常臨床表現(xiàn)。其中以肝臟癥狀最為多見，基因診斷可確診。

分析：入院后完善銅藍蛋白正常，無WD相關臨床表現(xiàn)，暫不支持WD，進一步可完善基因診斷確診；完善血尿代謝病篩查：無顯著異常；因此遺傳代謝性疾病診斷依據(jù)不足。

03

自身免疫：

其中自身免疫性肝炎（AIH）仍應引起重視；同時噬血細胞綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）以及巨噬細胞活化綜合征等亦可引起PALF。

AIH的臨床特點包括血清氨基轉移酶水平升高、高免疫球蛋白G血癥、血清自身抗體陽性，肝組織學上存在中重度界面性肝炎等[2]。

分析：入院后完善免疫球蛋白測定，結果正常。自身免疫性肝病譜均為陰性，不支持自身免疫性肝炎；完善抗核抗體譜、抗血管炎篩查、類風濕標志物檢測、RF、鐵蛋白、血脂等均正常，暫不支持風濕性疾病及噬血細胞綜合征。

04

血管、腫瘤及膽道疾病因素：

臨床上可見川崎病并發(fā)PALF。

分析：該患兒無川崎病臨床表現(xiàn)，入院后完善心臟及冠狀動脈彩超未見冠狀動脈增寬，暫不支持川崎病診斷；完善血常規(guī)三系正常，腹部彩超示肝大，余未見明顯異常；胸片未見明顯異常；腹部MRI及胰膽管水成像：膽囊炎性改變，余未見明顯異常。目前膽道疾病、腫瘤性疾病診斷依據(jù)不足。

05

中毒：

常見毒物包括毒蕈中毒、農(nóng)藥中毒、魚膽中毒等。其中藥物中毒比例也很高，可見抗結核藥物、抗腫瘤藥物、對乙酰氨基酚等。

分析：該患兒無特殊服藥史。近1周服用多潘立酮片5mg（半片）、阿苯達唑片0.2g（一片），均為兒童正常劑量，進一步完善毒物篩查。

06

不明原因：

在PALF中仍然占有很大比例。可進一步完善基因檢測、肝臟病理明確診斷。但多在疾病診斷過程中，由于家屬拒絕或放棄治療而無法確診；有些病因不明，但經(jīng)保肝、利膽、血液凈化等對癥支持治療后肝功能正常，家屬同樣拒絕進一步明確診斷。

排查到現(xiàn)在，該患兒PALF的病因仍不明確，但是，該患兒無肝腎腦病、循環(huán)衰竭、肝性腦病、消化道出血等并發(fā)癥，經(jīng)保肝、利膽、微生態(tài)調(diào)節(jié)、維生素K1止血、糾正凝血異常（輸注血漿）、抗感染等綜合支持治療3天后復查凝血功能基本正常，體溫平穩(wěn)；治療10天復查肝功能完全恢復正常。期間監(jiān)測血氨正常。

此時，毒物篩查結果回報：在送檢血液中檢測到：阿苯達唑（濃度為0.1μg/ml），多潘立酮；在送檢尿液中檢測到：阿苯達唑、多潘立酮。

難道是藥物中毒？但患兒均口服常規(guī)劑量，我們詳細查閱相關文獻及藥物說明后發(fā)現(xiàn)：

多潘立酮：為選擇性多巴胺受體拮抗劑，廣泛用于消化不良、胃食管反流、胃輕癱和各種原因所致嘔吐及產(chǎn)后泌乳障礙等的治療。在我國多潘立酮為兒科常用非處方藥，近年來其安全性受到廣泛關注。該藥導致的兒童嚴重不良反應已見諸多個國家的藥物警戒或不良反應通報。通過黃亮等人的研究[3]，現(xiàn)有證據(jù)不足以證明兒童使用多潘立酮不良反應發(fā)生率高于安慰劑和其他促動力藥物以及其他常規(guī)治療。兒童使用多潘立酮存在發(fā)生嚴重不良反應風險，以錐體外系反應、嘔吐、驚厥為主要表現(xiàn)，其心律失常發(fā)生率雖可能較低，但須引起臨床重視，規(guī)范使用。

阿苯達唑：作為廣譜驅蟲藥，應用廣泛，是世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的驅蟲藥，也是我國的基本藥物。國內(nèi)文獻中少有關于阿苯達唑不良反應與劑量、聯(lián)合用藥等相關因素的關聯(lián)性報道，綜述性文獻中報道的阿苯達唑不良反應累及系統(tǒng)主要有：神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件損害、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等[4]。

消化系統(tǒng)的嚴重不良反應以肝臟損害和肝酶升高多見，臨床表現(xiàn)為上腹疼痛、惡心、嘔吐、肝區(qū)不適等多在服藥數(shù)小時后發(fā)病。實驗室檢查多以轉氨酶升高為主，轉氨酶值在一定時間內(nèi)隨著治療時間的增長而增加，一般以谷氨酸氨基轉移酶升高多見，亦有天門冬氨酸氨基轉移酶同時升高的報道，通常升高正常上限值的2~6倍左右。國外有文獻報道，對40例使用阿苯拉唑治療包蟲病的患者2年隨訪中，阿苯達唑最嚴重的不良反應是肝毒性黃疸約占5%。目前阿苯達唑致轉氨酶升高的機制尚未明確[4]。

總體上來看阿苯達唑是一種效益勝過風險的藥物，但通過以上國內(nèi)外信息資料分析，阿苯達唑的不良反應累及全身多個系統(tǒng)-器官，尤其是腦炎/脫髓鞘腦病、肝臟損害、貧血和白細胞減少等，雖然絕大多數(shù)嚴重不良反應病例經(jīng)及時治療后好轉痊愈，但應引起廣大醫(yī)務工作者特別是廣大公眾的警惕。鑒于阿苯達唑抑制骨髓功能，造成繼發(fā)性貧血及粒細胞缺乏癥，同時易能引起肝臟損害和肝酶升高的不良反應，如若進行連續(xù)或長期服用，應在開始使用阿苯達唑后定期進行血常規(guī)和肝功能檢測，一旦肝酶顯著升高或血細胞數(shù)顯著降低應立即停用藥物同時積極給予相應治療，此外原有肝功能異常或（和）貧血的患者應慎用或禁用該藥品[4]。

通過上述研究，多潘立酮導致PALF的可能性較小；阿苯達唑可導致肝臟損害，嚴重時出現(xiàn)肝毒性黃疸，但均見于連續(xù)或長期服用；該患兒僅服用1次，且為常規(guī)劑量，因此，阿苯達唑導致APLF診斷依據(jù)不足。

因此，我們建議完善基因檢測、肝臟病理學檢查，家屬完善基因檢測，拒絕病理檢查。

外周血全外顯子基因測序：患兒NBAS基因有2個雜合突變，在3596號核苷酸有鳥嘌呤變?yōu)橄汆堰剩╟.3596G>A）的雜合突變，導致第1199號氨基酸由半胱氨酸變?yōu)槔野彼幔╬.C1199Y）；另1個為c.1028G>A，突變來自于父母。其中c.3596G>A（p.C1199Y）可能是中國NBAS缺陷病肝衰患者中特有的常見突變位點[5]。

神經(jīng)母細胞瘤擴增序列（NBAS）基因最早在身材矮小、視神經(jīng)萎縮等多系統(tǒng)受累的綜合征中被發(fā)現(xiàn)，稱為SOPH（short stature，optic atrophy and Pelger-Hut Cells）綜合征。近年來發(fā)現(xiàn)，該基因也與復發(fā)性急性肝衰竭相關，稱為嬰兒肝功能衰竭綜合征2型（infantile liver failure syndrome 2，ILFS2）。NBAS基因變異相關疾病的臨床表型分為3種：ILFS2、SOPH綜合征及中間表型。

NBAS基因突變鑒定為小兒復發(fā)性急性肝衰竭（recurrent acute liver failure，RALF）的新病因，被稱為ILFS 2型[6]。ILFS 2型是一種罕見的疾病，其特征是發(fā)熱引起的復發(fā)性ALF或肝酶異常。

對于不明原因的肝功能異常患兒，應盡早完善基因檢測明確診斷。早期診斷后可采取合適的預防及治療措施是預后良好的關鍵。

參考文獻：

[1]中華醫(yī)學會感染病學分會肝衰竭與人工肝學組，中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組．肝衰竭診治指南（２０１８年版）．實用肝臟病雜志，２０１９，２２（２）：１６４－１７１．

[2]中華醫(yī)學會肝病學分會,自身免疫性肝炎診斷和治療指南（2021）,中華肝臟病雜志, 2022,30(05): 482-492.

責任編輯：葉子

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