當(dāng)腎臟走向衰竭，移植還會是唯一出路嗎？減肥藥解鎖逆轉(zhuǎn)腎損傷的潛力

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長久以來，醫(yī)學(xué)界應(yīng)對慢性腎臟問題的手段十分匱乏。等到病患發(fā)展至腎衰竭時，透析和器官移植成了唯二的無奈選擇。

不過最近幾年，諸多慢性腎臟病成功治療案例讓我們意識到，通過用藥保護(hù)腎功能甚至逆轉(zhuǎn)損傷是一條能走通的路徑。以司美格魯肽為代表的GLP-1類藥物在臨床試驗中展現(xiàn)了令人驚嘆的護(hù)腎效果。

有專家由此感慨，我們好像走進(jìn)了治療慢性腎臟病的黃金時代。

慢性腎臟病影響著全世界大約7億人口，據(jù)估算，其中發(fā)展至第五期，即腎衰竭階段的患者在全球30歲以上人群中占比0.21%，第四期的則占比0.51%。然而長久以來，慢性腎臟病的治療手段極有限，目前仍以透析和腎臟移植這兩項“大招”為主。

業(yè)內(nèi)人士常引用“久病成醫(yī)”代表人物朱莉·霍根(Jullie Hoggan)的案例。1998年確診多囊腎病的她收到醫(yī)生無奈回復(fù)：“等你二十年后腎臟衰竭了再回來治療。”腎功能持續(xù)惡化二十多年后，已成為器官移植領(lǐng)域創(chuàng)業(yè)者的霍根在2020年完成了腎臟移植手術(shù)。

漫長等待和排異反應(yīng)是老生常談的器官移植難點(diǎn)。而且病人除了要終身忍受免疫抑制劑的副作用，其因心臟病或中風(fēng)而死亡的風(fēng)險也極高。此外，移植腎臟正常運(yùn)轉(zhuǎn)的周期只有12~20年。

至于透析，除了價格高昂，除了要求病人必須每周接受數(shù)次長達(dá)數(shù)小時的治療，它還會給身體造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致疲勞、痙攣、惡心、睡眠障礙、思維混亂、電解質(zhì)失衡以及感染風(fēng)險等副作用。在接受透析的患者中，僅有35%的人能存活超過5年。

廣大病患與全行業(yè)都期盼出現(xiàn)某種真正的慢性腎病療法。不必?fù)Q掉臟器，不必喪失生活質(zhì)量，只需打針吃藥，就能安全地阻止病癥發(fā)展甚至逆轉(zhuǎn)腎臟損傷，比如將第五期患者那衰竭的腎逆轉(zhuǎn)至第三期的功能狀態(tài)。

過去十年，許多科學(xué)家都積極開發(fā)針對各類慢性腎臟病的各種新療法。如今回首與展望，我們發(fā)現(xiàn)，以司美格魯肽為代表的2型糖尿病藥物兼減肥藥竟也能跨界保人腎，勾勒出一條通過吃藥逆轉(zhuǎn)功能衰退、治愈慢性腎病的路線。

減肥藥效果太好

所以提前終止試驗

在今年11月的美國腎臟病學(xué)會年會上，來自華盛頓大學(xué)的腎病專家凱瑟琳·塔特爾(Katherine Tuttle)展示臨床數(shù)據(jù)，介紹了通過GLP-1受體激動劑有效治療慢性腎臟病的新進(jìn)展。

GLP-1全名“胰高血糖素樣肽-1”，是一種由腸道L細(xì)胞分泌的血糖調(diào)節(jié)激素，能通過調(diào)動胰島素分泌來降低血糖，此外也具有延緩胃排空、抑制食欲的作用。GLP-1受體激動劑則是模擬GLP-1的人工合成藥物，主要用于治療2型糖尿病和肥胖癥。

司美格魯肽(商品名Ozempic)無疑是GLP-1藥物的杰出代表。而在治療腎臟損傷方面，它同樣展現(xiàn)奇效，不僅顯著穩(wěn)定病情，甚至還逆轉(zhuǎn)了部分病例的腎臟損傷。這些改善包括腎臟內(nèi)部炎癥和瘢痕的減輕，以及整體功能的提升。

2024年發(fā)表的一項3期臨床試驗結(jié)果顯示，司美格魯肽能高效延阻糖尿病性慢性腎臟病患者發(fā)展至終末期腎衰竭，并降低其因心血管疾病死亡的風(fēng)險。鑒于司美格魯肽治療組遭遇腎衰竭或死亡的風(fēng)險遠(yuǎn)低于對照組，塔特爾團(tuán)隊認(rèn)為繼續(xù)讓對照組病人服用安慰劑不合乎倫理，故提前終止了試驗。

糖尿病性慢性腎臟病是慢性腎臟病中最常見的類型，影響著59%的腎衰竭患者。

目前塔特爾與同事正開展隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗REMODEL，力求從分子層面揭示司美格魯肽改善腎功能的具體機(jī)制。團(tuán)隊根據(jù)已有分析結(jié)果判斷，司美格魯肽能以直接與間接的多種途徑帶來腎臟健康收益。

一方面，它可顯著改善多重代謝因素，包括降低糖化血紅蛋白水平、減輕體重、控制血壓和調(diào)節(jié)血脂譜等，從而為腎臟減負(fù)，間接地延緩腎病進(jìn)展。

另一方面，司美格魯肽對腎臟的直接保護(hù)效果似乎更突出，保護(hù)機(jī)制包括抗炎抗纖維化、降低腎臟脂肪、促進(jìn)尿鈉排出、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、改善血流動力學(xué)等。

從距離腎衰竭一步之遙

到四十年不曾出現(xiàn)的療效

Ozempic已獲批用于治療糖尿病性慢性腎臟病。關(guān)于它能否改善非糖尿病性慢性腎臟病，有相關(guān)試驗正在進(jìn)行中。初步證據(jù)顯示前景可期：與司美格魯肽爭雄的另一款GLP-1受體激動劑替爾泊肽(商品名Mounjaro)，已為非糖尿病性慢性腎臟病帶來顯著療效。

現(xiàn)年33歲的尼古拉斯·帕拉西奧斯(Nicolas Palacios)在2020年確診非糖尿病性腎病第四期，距離腎衰竭一步之遙。他選擇加入試驗，服用替爾泊肽。結(jié)果這些藥物遏制了腎病快速惡化的趨勢，將腎功能從衰竭邊緣挽回。

如今的他被歸入第三期腎臟病。這意味著，只要病情不再惡化，他可以過上長壽且健康的生活，遠(yuǎn)離透析和移植。

塔特爾感嘆道：“在我四十年職業(yè)生涯里，還從未見有病人出現(xiàn)像帕拉西奧斯那樣的好轉(zhuǎn)。更關(guān)鍵的是，帕拉西奧斯并非孤例。”

在9月份歐洲糖尿病研究協(xié)會年會上，SURPASS-CVOT研究公布的最新數(shù)據(jù)顯示：替爾泊肽相較活性對照藥物(度拉糖肽)，顯著延緩了腎小球濾過率的下降，拉低了尿白蛋白/肌酐比值，減小了復(fù)合腎臟結(jié)局事件的發(fā)生風(fēng)險。

腎小球濾過率是衡量腎臟過濾功能的核心指標(biāo)，其下降速度延緩表明腎功能受到保護(hù)；

尿白蛋白/肌酐比值是評估腎臟血管損傷的關(guān)鍵指標(biāo)，反映腎小球濾過膜對蛋白質(zhì)的通透性，其降低提示腎臟結(jié)構(gòu)損傷減輕；

復(fù)合腎臟結(jié)局事件包括腎衰竭、腎病相關(guān)死亡等。

護(hù)腎新藥浪潮方興未艾

聯(lián)合用藥可以最大化療效

研究慢性腎病新療法的浪潮始于2019年，當(dāng)時有試驗表明，一類名為SGLT2抑制劑的糖尿病藥物幫助糖尿病性慢性腎臟病患者緩解了病癥。

SGLT2抑制劑能阻止腎臟重新吸收葡萄糖，從而降低血糖。至于它為何對腎臟健康如此有益，目前仍不確定其中機(jī)制。德國亞琛工業(yè)大學(xué)研究員拉斐爾·克拉曼(Rafael Kramann)推測：

原因很可能是腎近端小管上皮細(xì)胞需要消耗巨大能量用以重吸收葡萄糖，而SGLT2抑制劑阻止腎臟將能量用于葡萄糖重吸收，因此腎臟有更多能量來應(yīng)對損傷，從而更好地適應(yīng)不利局面。

由于SGLT2抑制劑護(hù)腎功效強(qiáng)大，能顯著預(yù)防腎衰竭以及因心臟病發(fā)作或中風(fēng)死亡的風(fēng)險，許多相關(guān)試驗都選擇提前終止。后續(xù)研究表明，SGLT2抑制劑對非糖尿病性慢性腎臟病患者同樣有益。

除SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑外，還有另外兩類藥物獲批用于治療糖尿病性慢性腎臟病。這些藥物各有各的作用機(jī)制，聯(lián)合用藥可令療效加倍。

臨床實證告訴我們，聯(lián)合使用全部四類獲批用于糖尿病性慢性腎臟病的藥物，足以令患者腎衰竭風(fēng)險降低58%。其中挑戰(zhàn)則在于如何為個體患者制定聯(lián)合用藥方案。

未來創(chuàng)新源源不斷

相比糖尿病性慢性腎臟病，目前非糖尿病性腎病的治療選項更受限，但局面正迅速改變。

原發(fā)性腎小球腎炎是導(dǎo)致腎衰竭的最常見病因，IgA腎病則是原發(fā)性腎小球腎炎中最常見的類型。近年來有三種相關(guān)新療法獲批，它們能選擇性靶向?qū)е聯(lián)p傷的特定細(xì)胞類型，從而有效阻斷疾病進(jìn)展，幫助患者緩解病情。

當(dāng)前有數(shù)百項針對不同類型腎臟疾病的臨床試驗正在推進(jìn)中，其中僅針對IgA腎病的臨床試驗就有70項。

創(chuàng)新之所以如此活躍，原因在于學(xué)界此前設(shè)計出了更快速而精確的新策略用以測量IgA腎病造成的腎功能衰退程度，使得臨床試驗?zāi)芨咝У卦跀?shù)年內(nèi)完成，要知道傳統(tǒng)試驗可能持續(xù)數(shù)十年，耗資數(shù)億美元。

我們或許已進(jìn)入了研究和治療慢性腎臟病的黃金時代。

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