從多款新藥獲批，到30+臨床管線，“合成致死”抗癌研究迎新浪潮

編者按：近年來(lái)，合成致死（synthetic lethality）作為一種獨(dú)特的精準(zhǔn)治療策略，在抗癌領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注與應(yīng)用。作為創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長(zhǎng)期以來(lái)依托其獨(dú)特的一體化、端到端CRDMO平臺(tái)，持續(xù)賦能包括合成致死療法在內(nèi)的創(chuàng)新藥物研發(fā)，助力合作伙伴加速科研成果的轉(zhuǎn)化落地，以造福病患。

“合成致死”通過(guò)利用腫瘤細(xì)胞中已存在的特定遺傳缺陷，能夠在高效殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，減少對(duì)正常細(xì)胞的毒性，從而為傳統(tǒng)上“不可成藥”突變提供了精準(zhǔn)靶向治療的新思路。目前，全球已有至少6款基于該機(jī)制的抗癌藥物獲批上市，為癌癥患者帶來(lái)了更多個(gè)體化的治療選擇。

其中，PARP抑制劑在

BRCA1/2

圖片來(lái)源：123RF

PARP抑制劑的成功，不僅驗(yàn)證了合成致死策略的臨床轉(zhuǎn)化潛力，也為探索更多新靶點(diǎn)和新藥研發(fā)打開(kāi)了新的空間。當(dāng)前，全球已有超過(guò)30種基于合成致死機(jī)制的候選藥物進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，其中多數(shù)聚焦于DNA損傷修復(fù)通路（DDR）、RNA剪接或細(xì)胞周期調(diào)控等關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程。除PARP外，WRN、ATR和PRMT等靶點(diǎn)也逐漸成為該領(lǐng)域的熱點(diǎn)研究方向。

為應(yīng)對(duì)合成致死藥物早期開(kāi)發(fā)階段在靶點(diǎn)驗(yàn)證、機(jī)制評(píng)估與模型選擇等方面的挑戰(zhàn)，藥明康德旗下的生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)（WuXi Biology）可為合作伙伴提供全方位的生物學(xué)服務(wù)和解決方案，支持從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到候選藥物篩選再到臨床的各類單體或一體化項(xiàng)目。

以PARP抑制劑的新藥開(kāi)發(fā)為例，WuXi Biology可提供一系列體外檢測(cè)工具，包括評(píng)估PARP1和PARP2結(jié)合活性的化學(xué)熒光檢測(cè)，以及PARP1捕捉（trapping）檢測(cè)，支持PARP抑制劑的低通量和高通量化合物篩選，更好地滿足合作伙伴在藥物發(fā)現(xiàn)方面的需求。這些檢測(cè)方法均已經(jīng)過(guò)已獲批PARP抑制劑的驗(yàn)證。

在PARP1和PARP2之外，WuXi Biology還可根據(jù)客戶的需求定制PARP相關(guān)檢測(cè)，具備覆蓋其他PARP家族蛋白的能力。已有研究顯示，PARP抑制劑能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的DNA損傷。WuXi Biology的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)建立DNA損傷相關(guān)生物標(biāo)志物的影像學(xué)分析方法，并可配套高內(nèi)容篩選（HCS）平臺(tái)，用于化合物作用機(jī)制的深入研究和篩選。

在體內(nèi)評(píng)估方面，WuXi Biology已建立近40種與

BRCA

除PARP外，PRMT5和WRN也成為備受關(guān)注的新興合成致死靶點(diǎn)。它們分別作用于不同的遺傳背景：PRMT5抑制劑可選擇性殺傷

MTAP

針對(duì)這兩個(gè)作用機(jī)制，WuXi Biology開(kāi)發(fā)了約50款動(dòng)物模型，涵蓋膀胱癌、乳腺癌、白血病、胃癌、肝癌和黑色素瘤等十余種癌癥類型，為新一代合成致死療法的研發(fā)和評(píng)估提供有力支持。

這些只是WuXi Biology腫瘤學(xué)和免疫學(xué)平臺(tái)能力的一個(gè)縮影。該團(tuán)隊(duì)擁有先進(jìn)的體外和體內(nèi)篩選平臺(tái)，支持靶點(diǎn)識(shí)別和驗(yàn)證，并建立了完善的免疫腫瘤學(xué)轉(zhuǎn)化平臺(tái)，主要包括：生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)，涵蓋流式細(xì)胞術(shù)、NanoString、單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNAseq）、RNAscope以及多重免疫熒光（IF）；經(jīng)過(guò)CAP認(rèn)證的臨床病理學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)實(shí)驗(yàn)室，擁有200余個(gè)經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的生物標(biāo)志物，支持臨床藥物開(kāi)發(fā)；基于非人靈長(zhǎng)類、犬類、豬類的大型動(dòng)物轉(zhuǎn)化研究平臺(tái)，配套先進(jìn)設(shè)施，具備全面的生物標(biāo)志物研究和相關(guān)性分析能力。

總而言之，合成致死作為精準(zhǔn)治療癌癥的重要策略之一，正展現(xiàn)出廣闊的發(fā)展前景。隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入和臨床驗(yàn)證的持續(xù)積累，未來(lái)有望涌現(xiàn)更多新的靶點(diǎn)與作用機(jī)制，進(jìn)一步推動(dòng)該領(lǐng)域的發(fā)展。

作為一家全球化CRDMO（合同研究、開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)組織）賦能平臺(tái)，藥明康德也將持續(xù)為全球創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)者賦能，支持包含合成致死在內(nèi)的各類新機(jī)制藥物的研發(fā)，加速將科學(xué)發(fā)現(xiàn)早日轉(zhuǎn)化為造福患者的療法。

免責(zé)聲明：本文僅作信息交流之目的，文中觀點(diǎn)不代表藥明康德立場(chǎng)，亦不代表藥明康德支持或反對(duì)文中觀點(diǎn)。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導(dǎo)，請(qǐng)前往正規(guī)醫(yī)院就診。

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