解鎖生命密碼的生物芯片

上海科技獎勵研究成果科普化特別報道

我國科學家研發的高精度多維微納操作技術，解決了生物芯片制備的準確度和精度難題，提升了制備效率。

芯片上的“生命小天地”

在信息時代，人們對計算機芯片已不再陌生，它是計算機得以高效運轉的“心臟”與“大腦”。但是，計算機芯片還有一個“遠房表親”生物芯片，很多人對它就未必熟悉了。

與計算機芯片類似，生物芯片也采用了集成化技術。它用玻璃、塑料或硅膠當“畫布”，把核酸、蛋白質、細胞等固定在上面。不同于計算機芯片，生物芯片是一種生物檢測的工具，可以用來檢測DNA、RNA或蛋白質。

生物芯片上海國家工程研究中心主任郜恒駿教授介紹說，生物芯片是一種基因組研究工具，它們在很小面積的載玻片上集成了探針。這些探針與生物樣本（核酸、蛋白質或組織）進行接觸、雜交后，科學家對其進行研究，就可以知道樣本中哪些基因或蛋白質發生了改變，從而發現某些重要疾病的標志物，進而將其轉化為藥物治療的靶點，應用于臨床。

生物芯片“大家庭”

根據芯片中生物成分的不同，生物芯片“大家庭”包括基因芯片、蛋白質芯片、組織芯片、器官芯片和類器官芯片等。

基因芯片上固定了許多已知序列的核酸片段，就像是一把把特定的鑰匙。當我們把從生物樣本中提取出來的DNA放在基因芯片上時，如果樣本中的DNA片段和基因芯片上的某一段核酸序列互補，它們就會像鑰匙和鎖一樣緊緊結合在一起。通過檢測這種結合情況，科學家就能知道樣品中包含哪些基因，以及這些基因表達水平的高低。

蛋白質芯片上固定著許多不同的抗體。抗體就像是專門尋找特定蛋白質的偵探，當樣品中的蛋白質與芯片上對應的抗體相遇時，它們會特異性地結合在一起。通過檢測這種結合反應，科學家就能了解樣品中各種蛋白質的種類和含量。在癌癥研究中，蛋白質芯片可以幫助研究人員找到與癌癥相關的蛋白質標志物，就像在茫茫人海中精準定位出那些可能引發疾病的“壞分子”。

在經典的生物芯片中，大量生物分子（如核酸、蛋白質等）被固定在固相載體表面，形成微陣列。隨著生物測序技術的發展，一些經典的生物芯片被逐漸替代。不過，當微流控技術創新應用于生物芯片后，促成了器官芯片和類器官芯片的誕生，使生物芯片家族進一步壯大。

微流控技術是指使用微管道處理或操縱微小流體的技術。科學家通過在生物芯片上設計復雜的微通道網絡并結合使用微量壓力泵、微量注射泵等精密流控儀器，可以精確地控制細胞的生長環境（包括營養物質的供應、廢物的排出及細胞間的相互作用）。這種精確控制使生物芯片能夠高度模擬人體內的生理條件，為觀察細胞的生物學行為提供了很好的平臺和工具。

器官芯片仿佛是一個微觀的生命系統。借助微加工技術，科學家如同技藝高超的建筑師，在芯片基底上精心搭建出模擬人體環境的“小房子”（微通道和微腔室），然后邀請特定細胞“居民”入住，通過微流控系統為細胞提供必要的營養物質和生長因子。如此悉心培育后，芯片上就“生長”出與特定細胞對應的“微縮版”器官或組織模型。

類器官是一種在實驗室中培養的迷你器官，它們能夠模擬真實器官的組織結構和部分功能，如會跳動的心臟類器官、會流淚的淚腺類器官等。類器官通常由干細胞或多能干細胞通過自組織過程形成，它們可以自我組裝成具有器官特異性的細胞類型和組織結構。簡單來說，器官芯片上長了類器官就成了類器官芯片。類器官芯片就像一個超級迷你器官工廠 ，能在小小的芯片上培育出多個類器官，并且模擬它們在人體中相互協作的場景。

器官芯片和類器官芯片的一個重要作用是替代模式動物。在藥物研發領域，它們堪稱“超級加速器”。新藥研發是一個漫長的過程，通常需要十幾年時間，且耗資巨大。在新藥研發的臨床前階段，動物實驗扮演著至關重要的角色。但是，模式動物不僅培養周期長，成本高昂，而且一致性較差，實驗結果可能無法直接外推到人類。器官芯片和類器官芯片能夠更精確地模擬人體的器官功能結構，提供更精準的實驗數據，大大縮短藥物研發的周期，讓特效藥物更快問世。

器官芯片

（圖片來源：上海生物芯片有限公司）

“蛻變”的生物芯片

器官芯片和類器官芯片等新型生物芯片的發展，對芯片制備的準確度和精度提出了更大的挑戰。為此，上海生物芯片有限公司與上海大學合作開展了“高精度多維微納操作關鍵技術及應用”項目。

針對目前尖端光電和先進制造裝備在復雜嚴苛環境下面臨的“納米精度難實現”“傳動行程難保證”“操控器件難構建”等挑戰，項目組突破了高精度多維微納操作關鍵技術，形成了系列多自由度精密定位平臺及其末端操作器，支撐尖端光電和先進制造裝備在微納米尺度下實現“驅動精”“傳動準”“操控順”。

項目組成員、上海生物芯片有限公司總經理助理兼研發總監徐祎春介紹說，傳統的生物芯片制備效率較低，一次只能點制幾十片，采用高精度多維微納操作技術后，可以一次性點制成百上千片芯片，大大提升了制備效率。

另外，生物芯片的制備對材料的要求非常高，傳統的制備技術會對材料造成一定的損傷。項目組基于光鑷和光成形的原位微成形技術，建立了基于不同表面特性的微納操作器非接觸組裝操控方法。這種方法可以更精細地操縱細胞，避免了對細胞的傷害。項目成果使生物芯片的制備從微米尺度進入納米尺度，提高了芯片的均一性和準確度。

本文相關成果“高精度多維微納操作關鍵技術及應用”榮獲2022年度上海市技術發明獎二等獎。

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