信達、康方、三生競逐，國產雙抗的下一個重磅BD熱點

十年前，PD-1抑制劑的橫空出世開啟了腫瘤免疫治療的新紀元。當單藥應答率停滯在20%左右的瓶頸期持續多年后，雙抗技術以更精準的機制設計和顯著提升的療效數據，為創新帶來了轉折點。

幾乎與此相應的，MNC也開始在用真金白銀快速進行戰略卡位。前一陣子默沙東、輝瑞、BMS斥重金引進中國的PD-(L)1/VEGF雙抗管線則正是這一趨勢的最佳注腳。

而隨著PD-(L)1/VEGF雙抗資產的逐漸見底，眾人也把目光移到了下一個具有潛力的腫瘤免疫療法上。在CTLA-4應用場景低于預期、TIGIT集體折戟的困局下，PD-1/LAG-3組合異軍突起，展現出成為下一代免疫治療基石的巨大潛力。

隨著中國藥企在雙抗技術平臺上的持續深耕，以及海外巨頭對PD-1/LAG-3靶點組合的臨床驗證，下一個重磅BD交易極有可能在這一領域誕生。

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免疫治療瓶頸的破局者

淋巴細胞活化基因3（Lymphocyte Activation Gene-3，LAG-3）又稱CD223，在腫瘤免疫治療領域，LAG-3被視為繼CTLA-4和PD-1之后最具潛力的靶點。這一表達于活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹突細胞的免疫檢查點分子，它能與主要組織相容性復合體II類分子（MHC II）高親和力結合，在調節T細胞反應、激活和增殖中發揮著關鍵作用。

LAG-3抑制T細胞活性機制

圖源：參考文獻[1]

加之現有研究發現，在PD-1治療耐藥的患者中，LAG-3的表達水平明顯更高，LAG-3正是腫瘤逃避PD-1治療的一個主要“后門”，LAG-3抑制劑或許能跟PD-1抑制劑配合的更好

這一理論在臨床試驗中得到了充分驗證。2022年，BMS首個LAG-3靶向藥Opdualag（relatlimab+nivolumab）獲得FDA批準上市，與PD-1抗體O藥聯合用于12歲及以上患者不可切除或轉移性黑色素瘤。

FDA對relatlimab 的批準主要基于隨機、雙盲的 Ⅱ/Ⅲ 期臨床試驗RELATIVITY-047。在療效方面，Relatlimab–Opdivo組的中位無進展生存期為10.1 個月，而Opdivo 組為4.6 個月。Relatlimab–Opdivo組的12 個月PFS 率為47.7%，而Opdivo 組為36.0%。在安全性方面，Relatlimab–Opdivo組和Opdivo 組發生3 級或4 級治療相關不良事件分別為18.9% 和9.7% 。

N Engl J Med. 2022 Jan 6;386(1):24-34

而Opdualag獲批后的銷售額也并沒有令人失望，2023年Opdualag銷售額達到了6.27億美元，2024年，Opdualag的銷售額為9.28億美元，同比增長48%，距離“重磅炸彈”僅僅一步之遙。

但Opdualag仍有很長的路要走。

今年2月，BMS宣布Opdualag黑色素瘤輔助治療在III期RELATIVITY-098研究中表現不佳，Opdualag無法作為III至IV期黑色素瘤的輔助治療顯著提高無復發生存期。這也就意味著Opdualag錯失了兩倍于現有獲批適應癥的市場。

與此同時，Opdualag在非小細胞癌領域的研發也是跌跌撞撞。在2期臨床RELATIVITY-104中，Opdualag聯合療法組的結果并不如意，ORR和中位PFS分別為51%和6.7個月，而僅使用Opdivo和化療組的數據分別為44%和6個月，這兩個結果在統計學上都沒有說服力。

可以見得，盡管LAG-3單抗與PD-1單抗的聯合療法已在轉移性黑色素瘤一線治療中證明價值并取得可觀銷售，但近期在輔助治療和NSCLC拓展中的挫折，凸顯了現有聯合療法的局限性——包括潛在的藥代動力學差異、給藥復雜性以及未能最大化利用兩個靶點間的空間協同效應。這為PD-1/LAG-3雙抗提供了明確的突破機會。

畢竟雙抗的核心優勢在于其工程化設計能確保兩種特異性結合臂同步到達腫瘤微環境，實現更精準、高效的“共阻斷”，理論上可產生更強的協同效應，克服聯合療法中抗體可能分布不均的問題。

市場層面，雖然Opdualag的輔助治療失利暫時限制了其規模，但其在已獲批適應癥上強勁的銷售增長清晰印證了PD-1/LAG-3通路在解決PD-1耐藥/提升療效方面的巨大臨床需求和商業潛力。

因此后續雙抗技術若能成功克服聯合療法的不足，在更多關鍵適應癥（如NSCLC、頭頸癌等）中展現出更優的療效或安全性，其市場天花板將遠高于現有聯合療法，有望成為真正意義上的“重磅炸彈”。

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信達、康方、三生紛紛扎堆

隨著BMS PD-1/LAG-3聯合療法Opdualag的臨床價值以及潛在市場潛力的逐漸釋放，信達、康方、三生等國內藥企也紛紛加快了在這一領域的布局。

數據源：智慧芽新藥數據庫

其中，康方生物的AK129進展最為領先。作為康方生物獨立研發雙抗新藥，AK129已于2022年8月獲得CDE受理IND申請。憑借其特有的Tetrabody技術平臺，康方已在雙抗領域建立起顯著優勢，依沃西就是該平臺最好的證明之一。

與PD-1和LAG-3抗體聯合療法相比，AK129可同時靶向兩個免疫抑制性受體PD-1和LAG-3，介導更強的免疫激活。AK129不僅具有優越的抗原結合性，有效阻滯PD-1/LAG-3信號通路，還可促進PBMC中IL-2和IFN-γ產生。此外，AK129在動物實驗中顯示了強大的抗腫瘤活性。

IBI323是信達自主研發的抗LAG-3/PD-L1雙特異性抗體，能更加有效地發揮抗腫瘤活性，在2021年7月1期臨床研究完成中國首例受試者給藥。從其機制上來看，IBI323能夠同時抑制LAG-3和PD-L1介導的兩個抑制性信號通路，協同增強T細胞的活性，并且拉近PD-L1高表達的腫瘤細胞以及表達LAG-3的T細胞二者的距離，有利于T細胞發揮腫瘤殺傷功能。初步研究結果顯示IBI323與兩種單克隆抗體藥物相比，在提高免疫效應之余，還能提高給藥便捷性。

除此之外，近日三生制藥在clinicaltrials上公布了SSGJ-709進入臨床1期的進展。

要知道，三生制藥之前授權給輝瑞的SSGJ-707之所以能賣出“天價”，與其涵蓋的大適應癥范圍與優異的臨床療效密不可分。

而在12.5億美元首付款的加持之下，三生也完全有能力承擔與此相應的風險，希望SSGJ-709能夠再次復刻奇跡。