《自然》：DNA損傷竟能持續(xù)好幾年！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，一些DNA損傷會(huì)長(zhǎng)期存在，或增加惡性突變風(fēng)險(xiǎn)丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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我們知道，DNA其實(shí)是很脆弱的，輻射、化療、吸煙等外部的誘因會(huì)導(dǎo)致DNA損傷，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的某些毒性物質(zhì)或活性氧也會(huì)導(dǎo)致DNA損傷。

實(shí)際上，在任意一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，我們都可以發(fā)現(xiàn)在單獨(dú)的細(xì)胞中存在數(shù)以千計(jì)的DNA損傷。

而細(xì)胞對(duì)此也有著非常精密的應(yīng)對(duì)系統(tǒng)，多種修復(fù)機(jī)制效率超群，理論上來(lái)說(shuō)，DNA損傷的半衰期也就幾分鐘到幾個(gè)小時(shí)。

不過(guò)，今日發(fā)表在《自然》雜志上的一項(xiàng)研究則大大顛覆了我們的傳統(tǒng)認(rèn)知。威康桑格研究所的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，DNA損傷的持續(xù)存在時(shí)間也可以很長(zhǎng)。在造血干細(xì)胞中，有15-20%的突變是由特定類(lèi)型的DNA損傷引起，這種損傷平均能夠持續(xù)2.2年，少部分能夠持續(xù)3年以上。

研究者認(rèn)為，這些長(zhǎng)期存在的DNA損傷貢獻(xiàn)了大量的體細(xì)胞突變負(fù)荷，也一定程度上增加了惡性突變出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

論文題圖

為了追蹤DNA損傷的持續(xù)時(shí)間，研究者們構(gòu)建了人類(lèi)體細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)，共計(jì)來(lái)自89個(gè)個(gè)體的103個(gè)發(fā)育樹(shù)、11429個(gè)基因組，包含造血干細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞三類(lèi)。

作為篩查目標(biāo)，研究者定義了兩類(lèi)DNA突變，MAV（multi-allelic variants）和PVV（phylogeny-violating variants），它們的發(fā)生機(jī)制可以看下圖，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)區(qū)別在于復(fù)制時(shí)在損傷處匹配的堿基是否相同。

由持續(xù)DNA損傷導(dǎo)致的MAV和PVV的產(chǎn)生機(jī)制

研究者在支氣管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞樣本中發(fā)現(xiàn)了特別多的MAV，二者突變譜類(lèi)似，以T>C/T>A 突變對(duì)為主，研究者認(rèn)為這可能主要來(lái)自煙草暴露和肝臟中的不明病因。

研究者確定的大多數(shù)PVV都存在于造血干細(xì)胞中，而且它們具有獨(dú)特的突變特征，以C>T轉(zhuǎn)換為主，在CpT處有富集，與COSMIC突變特征SBS19匹配。

PVV特征與SBS19匹配

研究者繼續(xù)追溯了造血干細(xì)胞中這類(lèi)DNA損傷的持續(xù)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)DNA損傷持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為1.3-1.5年，持續(xù)超過(guò)3年也是常事。平均而言，這類(lèi)損傷的持續(xù)時(shí)間在2.2年，20%的損傷能夠持續(xù)3年以上。

研究者估算，造血干細(xì)胞中約有16%突變來(lái)自于SBS19，每個(gè)造血干細(xì)胞內(nèi)大約存在8個(gè)持續(xù)的DNA損傷，其中半數(shù)會(huì)在細(xì)胞分裂時(shí)產(chǎn)生DNA突變。

研究者分析比對(duì)了髓系癌的基因組和外顯子測(cè)序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)SBS19導(dǎo)致了10%的癌基因編碼突變，包括DNMT3A、TET3、ASXL1和TP53等，部分基因中占比可高達(dá)16%。

由此可以猜想，持續(xù)性DNA損傷的存在也會(huì)放大基因組中有害突變出現(xiàn)的可能性，了解哪些DNA損傷與惡性轉(zhuǎn)化關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)也具有了重要意義。

參考資料：

[1]Spencer Chapman, M., Mitchell, E., Yoshida, K. et al. Prolonged persistence of mutagenic DNA lesions in somatic cells. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08423-8

本文作者丨代絲雨