新研究表明：神經細胞內的關鍵分子終生持續存在

大多數人類神經細胞終生不會更新。一種特征在細胞成分中回響，有些特征與生物體本身一樣長久。分子生物學家兼奧地利科學技術研究所 (ISTA) 所長 Martin Hetzer 及其同事的新研究發現，RNA（一種典型的瞬時分子）在小鼠的神經細胞中終生保持穩定。這些發現發表在《科學》雜志上，有助于揭示大腦衰老和相關疾病的復雜性。

在美國生活二十年后，Martin Hetzer 于 2023 年返回奧地利，成為奧地利科學技術研究所 (ISTA)第二任院長。就任新職務一年后，這位分子生物學家仍然致力于衰老研究領域。

Hetzer 對大腦、心臟和胰腺等器官衰老過程的生物學謎題非常著迷。組成這些器官的大多數細胞在人的整個生命周期中都不會更新。例如，人腦中的神經細胞（神經元）可以與生物體一樣古老，甚至長達一個多世紀，并且必須終生發揮作用。神經元的顯著年齡可能是阿爾茨海默病等神經退行性疾病的主要危險因素。理解這些疾病的關鍵是更深入地了解神經細胞如何隨著時間的推移發揮作用并保持控制。這可能為治療性抵消這些特定細胞的衰老過程打開了大門。

Hetzer 與埃爾蘭根-紐倫堡弗里德里希-亞歷山大大學 (FAU) 的 Tomohisa Toda 及其同事的最新合作出版物為這一尚未充分探索的復雜領域提供了新的見解。機制。這項研究首次在哺乳動物中表明，RNA（對細胞內各種生物過程很重要的一組重要分子）可以在整個生命過程中持續存在。科學家們在小鼠神經細胞的細胞核中發現了具有基因組保護功能的特定RNA，這些RNA在兩年內保持穩定，覆蓋了它們的整個生命。該研究結果發表在《科學》雜志上，證實了長壽命關鍵分子對于維持細胞功能的重要性。

關鍵分子的壽命

細胞內部是一個非常動態的地方。有些組件不斷更新和更新；其他人一生都保持不變。它就像一座新舊建筑融為一體的城市。例如，在城市的核心——城市的心臟——中發現的 DNA 與有機體一樣古老。 “我們神經細胞中的 DNA 與我們母親子宮中正在發育的神經細胞中的 DNA 相同，”Hetzer 解釋道。

與不斷修復的穩定 DNA 不同，RNA，尤其是根據 DNA 信息形成蛋白質的信使 RNA (mRNA)，其特點是其短暫性。然而，細胞范圍超出了 mRNA 范圍，延伸到一組所謂的非編碼 RNA。它們不會轉化為蛋白質；相反，它們負有為小組的整體組織和職能做出貢獻的具體職責。有趣的是，它們的壽命仍然是個謎。到目前為止。

終生持續的RNA

海澤和他的同事們著手破譯這個秘密。因此，RNA在新生小鼠的大腦中被標記，即“標記”。 “對于這種標記，我們使用了 RNA 類似物——結構相似的分子——帶有很少的化學鉤，可以點擊實際 RNA 上的熒光分子，”Hetzer 解釋道。這確保了在小鼠生命中任何給定時間點對分子的有效跟蹤和強大的微觀快照。

“令人驚訝的是，我們最初的圖像顯示大腦內各種細胞類型中都存在長壽命的 RNA。我們必須進一步剖析數據以識別神經細胞中的 RNA，”Hetzer 解釋道。 “與戶田實驗室的富有成效的合作使我們能夠理解大腦繪圖過程中的混亂。”通過合作，研究人員能夠只關注神經元中的長壽命 RNA。他們量化了小鼠一生中分子的濃度，檢查了它們的組成并分析了它們的位置。

人類的平均預期壽命約為 70 歲，而老鼠的典型壽命為 2.5 年。一年后，與新生兒相比，長壽命 RNA 的濃度略有下降。然而，即使在兩年后，它們仍然可以檢測到，表明這些分子終生持續存在。

RNA有助于保護基因組

此外，科學家們還證明了長壽命 RNA 在細胞壽命中的重要作用。他們發現，神經元中的長壽 RNA 由 mRNA 和非編碼 RNA 組成，并在異染色質（基因組的密集區域）附近積累，通常歸巢不活躍的基因。接下來他們進一步研究了這些長壽命RNA的功能。

在分子生物學中，實現這一目標的最有效方法是減少感興趣的分子并觀察其后續影響。 “正如它們的名字和我們之前的實驗所表明的那樣，這些長壽的 RNA 非常穩定，”Hetzer 說。因此，科學家們采用了體外（活生物體外部）方法，使用神經元祖細胞——具有產生神經細胞（包括神經元）能力的干細胞。該模型系統使他們能夠有效地干預這些長壽命的 RNA。較少量的長壽命RNA會導致異染色質結構和遺傳物質穩定性出現問題，最終影響細胞的活力。因此，闡明了長壽命RNA在細胞壽命中的重要作用。該研究強調，長壽命的 RNA 可能在基因組穩定性的持久調節中發揮作用。 Hetzer 補充道：“衰老過程中的終生細胞維護涉及延長關鍵分子的壽命，例如我們剛剛發現的長壽命 RNA。”然而，確切的機制仍不清楚。 “與未知的蛋白質一起，長壽命的 RNA 可能形成一種穩定的結構，以某種方式與異染色質相互作用。” Hetzer 實驗室即將開展的研究項目旨在尋找這些缺失的環節并了解這些長壽命 RNA 的生物學特征。