狂犬病的病死率，到底是99.99%還是100%？

今天有朋友問(wèn)到狂犬病的病死率。
狂犬病一直是很多人（可能幾十年來(lái)）很關(guān)心的，但同時(shí)也存在不少誤解的一個(gè)疾病。這是我之前發(fā)過(guò)的一個(gè)長(zhǎng)篇分析，再發(fā)一下。
【狂犬病的病死率，到底是99.99%還是100%？】
要理解這個(gè)問(wèn)題，你需要對(duì)狂犬病有比較深入的了解。
關(guān)于這個(gè)病是如何傳播的，我之前寫過(guò)幾個(gè)微博，感興趣的朋友可以去看一下。我們今天主要說(shuō)一些之前比較少提及、但是非常重要的知識(shí)點(diǎn)。
一
首先，為什么狂犬病的死亡率這么高？
99.99%也好100%也好，都意味著狂犬病一旦發(fā)病，幾乎沒有活下來(lái)的可能。如果說(shuō)流感病毒（病死率0.01~0.1%）是青銅，新冠病毒（0.3%~1%）是黃金，埃博拉病毒（50%~90%）是鉆石的話，狂犬病毒就是王者了。
（然而在頂端還有一個(gè)國(guó)服最強(qiáng)的叫朊病毒，但這玩意是在太bug了，這里不展開說(shuō)。）
但跟很多人預(yù)想的不同，實(shí)際上狂犬病病毒導(dǎo)致死亡的原因，我們至今都沒有完全弄清楚。
在病毒學(xué)分類上，狂犬病病毒（Rabies virus, RABV）屬于彈狀病毒科-麗沙病毒屬（這個(gè)比較拗口，但是很重要，我們下面會(huì)說(shuō)）。

為啥叫彈狀病毒？看圖就知道了，狂犬病病毒這顆子彈大概長(zhǎng)200nm左右。
狂犬病病毒的另外一種屬性是嗜神經(jīng)病毒，「嗜神經(jīng)」三個(gè)字意味著，這個(gè)病毒幾乎不入血。
狂犬病病毒在人體內(nèi)的路徑大概是這樣的：

1. 進(jìn)入人體后，首先進(jìn)入肌細(xì)胞或者皮膚細(xì)胞，并在其中渡過(guò)潛伏期；
2. 通過(guò)肌細(xì)胞、皮膚細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞之間的乙酰膽堿受體進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，沿神經(jīng)細(xì)胞的軸突上行，它在周圍神經(jīng)上行的速度大概是每小時(shí)3mm；
3. 有周圍神經(jīng)，就有中樞神經(jīng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）指的就是我們的脊髓和大腦。狂犬病病毒最終上行到脊髓，進(jìn)而入腦。它只要進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，一天之內(nèi)就可以繁殖擴(kuò)散至全腦，包括大腦、小腦、腦干等，然后再沿著周圍神經(jīng)進(jìn)入唾液腺，這時(shí)候感染者（無(wú)論是人還是狗）的唾液中才含有病毒。
進(jìn)入唾液之后，狂犬病病毒就可以繼續(xù)傳播了。一種病毒如果只能殺死宿主而無(wú)法離開宿主的話，這種病毒注定是要消亡了的。
所以為什么狂犬病的潛伏期，有的人幾個(gè)星期有的人幾個(gè)月，其中一個(gè)因素就是傷口離中樞神經(jīng)的距離，離得越遠(yuǎn)潛伏期越長(zhǎng)。
說(shuō)回狂犬病病毒是如何殺死人類的。狂犬病病毒有幾個(gè)特性，決定著它就是為死亡而生的病毒。
一是免疫逃脫。這個(gè)問(wèn)題其實(shí)相當(dāng)復(fù)雜，大家了解大致概念就可以了。舉個(gè)栗子，你感冒是因?yàn)橛懈忻安《救肭郑壳八械母忻八帲ū热绨准雍凇⑻┲Z啥的）只能緩解癥狀，真正消滅感冒病毒的是我們的免疫系統(tǒng)。而狂犬病病毒在從傷口到大腦的過(guò)程中，有一大堆方法逃避免疫系統(tǒng)的打擊。
比如大家應(yīng)該有聽說(shuō)過(guò)干擾素（IFN），干擾素是咱們身體產(chǎn)生用來(lái)對(duì)抗病毒感染的一種糖蛋白。而狂犬病病毒的M蛋白能夠抑制NF-kB反應(yīng)，阻斷由IFN-β調(diào)節(jié)的先天免疫反應(yīng)激活過(guò)程。

狂犬病病毒的免疫逃脫機(jī)制，轉(zhuǎn)自病理柳葉刀

二是嗜神經(jīng)特性，病毒本身并不入血，只在神經(jīng)細(xì)胞中存在；而當(dāng)它進(jìn)入CNS后，由于血腦屏障（Blood Brain Barrier）的存在，很多抗病毒藥物很難透過(guò)血腦屏障，無(wú)法殺死狂犬病病毒。我們通常認(rèn)為CNS是免疫豁免的部位（最新的研究對(duì)這一塊有爭(zhēng)議），不像其他器官處于免疫系統(tǒng)的監(jiān)視之下。當(dāng)然并非所有進(jìn)入CNS的病毒都無(wú)法被免疫系統(tǒng)清除，比如皰疹病毒也能進(jìn)入CNS，但是仍然會(huì)被消滅掉。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，血腦屏障持續(xù)保護(hù)我們的大腦不受血液中有毒物質(zhì)以及一些病原體的侵犯，但是在一些特殊病毒進(jìn)入大腦后，血腦屏障反倒成了阻礙藥物進(jìn)入的門檻。
狂犬病病毒進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后，造成的病理變化主要為急性彌漫性腦脊髓炎。早期多侵犯灰質(zhì)（神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞），隨后病毒快速播散導(dǎo)致進(jìn)展性腦炎。腦干和邊緣系統(tǒng)首先受累，之后累及基底節(jié)和丘腦。
大概有八成的患者會(huì)表現(xiàn)為狂躁型，兩成會(huì)表現(xiàn)為麻痹型，整個(gè)發(fā)病過(guò)程持續(xù)約3~14天。這個(gè)過(guò)程是不可逆的，自身免疫系統(tǒng)及外來(lái)藥物對(duì)其束手無(wú)策，而最終的結(jié)局就是——死亡。
二
說(shuō)完了狂犬病病毒超高病死率，我們?cè)倩氐竭@個(gè)問(wèn)題，為什么我們說(shuō)99.99%和100%都是正確的？
那0.01%，其實(shí)指的是迄今為止得了狂犬病之后幸存下來(lái)的少數(shù)幾個(gè)人。
在這里，我們要提一種試驗(yàn)性的狂犬病治療方法，它叫做密爾沃基療法（Milwaukee protocol）。
這個(gè)療法簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是包括使用化學(xué)藥物等各種手段，讓患者進(jìn)入誘導(dǎo)昏迷狀態(tài)，并給予抗病毒藥物治療。你可以理解為一種休克療法。
關(guān)于這個(gè)療法的第一例案例，可以看下面這段話，我摘自維基百科。
2004年9月，15歲的美國(guó)威斯康辛州高中生吉斯（Jeanna Giese）在教堂撿到一只蝙蝠，她的左手食指不小心被咬了一小口，隨后她只是用雙氧水簡(jiǎn)單清理了一下傷口，并沒有打狂犬病疫苗。
37天后，吉斯開始出現(xiàn)狂犬病早期癥狀，隨后被確診為狂犬病，密爾沃基市威斯康星兒童醫(yī)院的威洛比醫(yī)生（Rodney Willoughby, Jr.）的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種實(shí)驗(yàn)性的療法為她治療。
密爾沃基療法的理論基礎(chǔ)是：大多數(shù)狂犬病人的死亡都是由暫時(shí)性大腦機(jī)能紊亂所導(dǎo)致的，而大腦本身只受到了很小的損傷，甚至根本沒有損傷（注：這個(gè)理論并未獲得醫(yī)學(xué)界認(rèn)可）。
因此治療團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是使吉斯進(jìn)入誘導(dǎo)昏迷狀態(tài)，保護(hù)她的身體機(jī)能免受大腦的損害，以期使她能存活較長(zhǎng)的時(shí)間，從而讓她的免疫系統(tǒng)可以有足夠的時(shí)間來(lái)產(chǎn)生抗體對(duì)抗病毒。
吉斯先是被給以氯胺酮、咪達(dá)唑侖和苯巴比妥組成的復(fù)方藥物以抑制大腦活動(dòng)，并在等待她的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體以抗擊病毒的過(guò)程中給以抗病毒藥物，包括利巴韋林和金剛烷胺。6天后，當(dāng)免疫系統(tǒng)的進(jìn)展有明顯的跡象時(shí)，吉西從昏迷中被喚醒。
在住院31天后，吉斯身上所有病毒宣告清除，并解除了隔離。雖然她的大腦是受到了一定程度的損傷，但是疾病以及治療對(duì)她的認(rèn)知能力并沒有造成太大損害。她用了幾個(gè)星期的時(shí)間進(jìn)行康復(fù)治療，并于2005年1月1日出院。
到2005年初，她已經(jīng)能自主走路及重返校園，并開始開車了。吉斯后來(lái)恢復(fù)得很好，還上了大學(xué)。
根據(jù)記載，后來(lái)有幾十名狂犬病患者接受密爾沃基療法，其中成功幸存的有10人。而在密爾沃基療法之前，還有5個(gè)人在患有狂犬病之后活了下來(lái)。
這十幾個(gè)人，就組成狂犬病大難不死的那極少部分，也就是狂犬病病死率99.99%的來(lái)源。
然而，為什么說(shuō)100%也是正確的呢？
因?yàn)榭祻?fù)者中很多得的并非典型意義上的狂犬病。
還記得我們最上面講的，狂犬病病毒的分類嗎？忘了的話咱們?cè)購(gòu)?fù)述一遍。
「在病毒學(xué)分類上，狂犬病病毒（Rabies virus, RABV）屬于彈狀病毒科-麗沙病毒屬」。
這個(gè)麗沙病毒屬，名稱來(lái)自希臘神話中的麗沙女神（Lyssa），這位是主管瘋狂、發(fā)狂的女神——猶如狂犬病的癥狀。
麗沙病毒屬包括15種病毒，這些病毒擁有相似的抗原。分子生物學(xué)的研究結(jié)果表明，這些病毒的共同祖先可能起源于4000年前至16萬(wàn)年前。
根據(jù)進(jìn)化距離的遠(yuǎn)近，這15種病毒可以分為三個(gè)譜系。第一譜系有9種病毒，對(duì)人類來(lái)說(shuō)最重要的就是狂犬病病毒了，所以麗沙病毒屬也有直接叫做狂犬病毒屬。
狂犬病病毒的儲(chǔ)存宿主只分布在哺乳綱的食肉目和翼手目，食肉目包括狗（最主要）、貓和浣熊等，而翼手目就是蝙蝠了。狂犬病病毒造成了絕大多數(shù)的人和其它哺乳動(dòng)物的病例，它在蝙蝠中只在美洲的蝙蝠中有發(fā)現(xiàn)，其他各洲的蝙蝠中有其它14種病毒，但不被狂犬病病毒感染。
對(duì)于這14種病毒來(lái)說(shuō)，蝙蝠是它們唯一的儲(chǔ)存宿主，像澳洲蝙蝠狂犬病毒、歐洲蝙蝠病毒1型與2型等，它們的毒力均不如狂犬病病毒。
根據(jù)后來(lái)的分析，那些沒有接種疫苗但是幸免于狂犬病的患者，他們都是被蝙蝠咬傷所致，所患的「狂犬病」并非由狂犬病病毒（RABV）引起的典型狂犬病。

所以歷史上這些大難不死的這些狂犬病患者，要么是被蝙蝠咬傷，要么在發(fā)病之前有接種過(guò)狂犬病疫苗。
至今為止，這世上沒有任何一個(gè)人在被患狗咬傷感染狂犬病、在沒有接種疫苗的情況下活下來(lái)。
這就是為什么我們說(shuō)，狂犬病病死率是100%。
三
所以無(wú)論你說(shuō)99.99%也好，100%也好，我認(rèn)為都沒有問(wèn)題，這倆數(shù)字都表明了狂犬病的超高病死率。根據(jù)2013年的統(tǒng)計(jì)，狂犬病位列全球前10大死亡原因，一年約5.5萬(wàn)人死亡例，其中3.1萬(wàn)人在東南亞，2.4萬(wàn)人在非洲。
而值得慶幸的是，人類也擁有對(duì)抗這個(gè)死神的最強(qiáng)大武器（也是唯一武器）——狂犬病疫苗。在暴露之后按照WHO的規(guī)范接種狂犬病疫苗（±狂犬病免疫球蛋白），可以100%避免患上狂犬病。
第一針需要在暴露后24小時(shí)之內(nèi)接種，但有些人問(wèn)如果過(guò)了24小時(shí)是否還能打疫苗，答案也是肯定的，在狂犬病病毒進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)之前，疫苗接種都可以發(fā)揮效力。
我知道國(guó)內(nèi)有不少人有恐狂癥，這種恐懼非常強(qiáng)烈，我很理解，但大家所畏懼的其實(shí)是狂犬病超高的病死率，而正確接種疫苗保護(hù)你遠(yuǎn)離狂犬病。
以去年那個(gè)狂犬病新聞所在的浙江省為例，整個(gè)浙江省2020年一共就3例狂犬病病例，杭州市過(guò)去9年一共9例，平均每年就1例，這9例都是暴露后沒有接種疫苗所致，并且相對(duì)于每年幾萬(wàn)例的法定傳染病來(lái)說(shuō)簡(jiǎn)直是鳳毛麟角。杭州市每個(gè)月就有一萬(wàn)多人去接種狂犬病，無(wú)一失敗。
另外這里還要澄清一個(gè)事實(shí)。狂犬病沒有20年潛伏期，潛伏期多為1~3個(gè)月，極少數(shù)超過(guò)1年，目前主流醫(yī)學(xué)界承認(rèn)的一例最長(zhǎng)潛伏期是6年。
關(guān)于狂犬病的更多知識(shí)，可以看下我之前寫的其他一些回答。
最后說(shuō)一下，下圖是上面說(shuō)到的吉斯。和其他很多正常女性的人生一樣，吉斯上完大學(xué)、結(jié)婚，并于2016年生下一對(duì)雙胞胎寶寶。

其實(shí)生活中的大多數(shù)恐懼，來(lái)源于我們的未知。無(wú)論新冠也好，狂犬病也好，人類在面臨各種病原體的時(shí)候，總是不乏挑戰(zhàn)和探索的勇氣。