國產滅活疫苗的一個獨到武器

在當前全中國的新冠疫情有所抬頭，特別是上海，已經由于疫情嚴重而陷入了封城局面，所有中國人都理所當然地對國內廣泛使用的滅活疫苗的效果極為關注，他們的效果能頂住傳播力極強的奧米克戎變株的攻擊嗎？

前一段時間，香港大學發表了今年香港疫情爆發以來，輝瑞RNA疫苗和科興的滅活疫苗之間預防效果的對比【1】，結果應該是讓全中國的人都松了一口氣。因為這個研究顯示，60歲以上老人這個新冠的高危人群，兩針RNA疫苗對重癥乃至死亡的保護率是88%，科興疫苗是74%， 低得并沒有很多。更重要的是，不管是接種哪一種疫苗，第三針加強針下去，兩種疫苗品牌的保護率都升高到了98%。這一下子就增強了人們在大陸繼續在老年人中普及疫苗（不論品牌）的信心，，特別是在兩針全面接種之外的加強針。

其實這個貌似振奮人心的結果和歷史的數據都是吻合的，并沒有什么讓人大驚小怪的地方。比如去年年中，科興疫苗在《柳葉刀》上發表的以土耳其為主的數據【2】，對有癥狀感染的保護率為83%，當時還是以更老的阿爾法株為主，所以現在針對奧米克戎的效果肯定有所下降了，但是大趨勢不會變。

更重要的是，智利這個使用科興疫苗最廣泛的南美國家，在一年前發表了真實世界的應用數據【3】，如下圖所示，中間的圖是進ICU的重癥患者數量增加的趨勢，右手圖是死亡數量增加的趨勢。

在這個圖中，紅色曲線代表的是60歲以下的人群，他們由于接種率低，因而重癥和死亡率在疫情高峰期急速上升，而藍線是70歲以上的老人，他們的重癥和死亡率與年輕群體相比，被極大的壓平了，這唯一的解釋就是70歲以上的老人為該國科興疫苗的優先接種者。

所以說港大的這一篇文章已經是第三波的證據，來支持科興疫苗的有效性了。

但是對港大的這篇文章，表示懷疑態度的人還不少。其中有部分是合理的質疑，他們的依據是耶魯大學的知名免疫學家巖崎明子團隊今年一月在《自然醫學》雜志上發的一篇論文【4】，在該實驗中她們發現兩針科興疫苗在人體中誘導出來的抗體，對之前的德爾塔和原始毒株的中和能力還差不多，但是中和奧米克戎株的活性幾乎沒有，而今年初攻陷香港的主要就是奧米克戎。

這樣問題就來了，沒有中和抗體的話，何來的防重癥和防死亡？

其實，科興這種滅活疫苗還具有RNA疫苗所缺乏的某些特點。

又是香港，去年的八月份，香港中文大學發表了一個研究報告，除了確認了滅活的科興疫苗所誘導的中和抗體的確低于RNA疫苗之外，還發現了科興疫苗誘導出來的兩種針對新冠病毒結構蛋白的T細胞應答比RNA疫苗還強烈（Both vaccines induced SARS-CoV-2-specific CD4+ and CD8+ T-cell responses at 1 month post-vaccination but CoronaVac elicited significantly higher structural protein-specific CD4+ and CD8+ T-cell responses）【5】。

這種所謂的病毒結構蛋白，有一個很重要的成分叫做病毒核衣殼蛋白，Nucleocapside protein，N protein，就是下圖顯示顆粒內部藕荷色條帶一樣的結構。

在最初的新冠感染研究中，科學家們發現病毒感染在人體中誘導出來的抗體，主要就是針對新冠刺突蛋白的。因此，當時大家對核衣殼蛋白這樣的結構成分在免疫應答中的作用并沒有什么認識。所以當時大部分高端的疫苗設計，比如輝瑞和Moderna的RNA疫苗，牛津/強生/康希諾/俄國衛星的腺病毒載體疫苗，或者是Novavax的蛋白亞基疫苗，都編碼的是新冠刺突蛋白的序列。隨著后來這些產品保護率的揭曉，這個寶也押對了。

但是隨著越來越深入的研究，比如在去年的五月，以澳大利亞墨爾本大學為主的研究團隊發現新冠的核衣殼蛋白在細胞免疫中起到重要作用【6】，這樣，滅活疫苗的優勢一下子就被提升了。

這是因為：

• 當前的RNA疫苗僅僅編碼單一的病毒刺突蛋白，雖然能誘導出強烈的針對病毒顆粒表面的免疫反應，但是僅此而已，巧婦難為無米之炊。
• 而滅活疫苗是全病毒體疫苗，除了刺突蛋白之外，還有核衣殼蛋白成分。

那么為什么在各種文獻的報道中，RNA疫苗的預防性一般都高于滅活疫苗呢？ 這在于它們誘發的免疫反應途徑不同。

RNA疫苗在注射入人體后，攜帶刺突蛋白基因的RNA片段在納米脂顆粒的幫助下進入人體的肌肉或者樹突狀細胞，刺突蛋白在人體細胞內部被生產，這樣接近自然狀態的病毒抗原，再加上基因工程的改造從而增加穩定性，它們可以在人體細胞內部被一種叫做一型主要組織相容性復合體所識別和結合，進而誘導出強烈的抗體免疫和細胞免疫。

而滅活病毒，是變性的病毒蛋白在無機佐劑的幫助下，在人體內部運轉和代謝，和RNA疫苗相反，它基本不能在人體細胞內以自然的形態存在，因而所誘發激活的是一種叫做二型的主要組織相容性復合體。這種通路能夠激發以B細胞為基礎的抗體免疫，但是對T細胞為基礎的細胞免疫激發有限。

這就解釋了為什么滅活疫苗誘導出來的中和抗體總體弱于RNA疫苗。

但是萬事總有例外，滅活疫苗刺激出的免疫反應其實是五花八門，其中少量的也能在細胞內部和RNA疫苗類似的通路相整合。更重要的是，滅活疫苗給人體提供了除了刺突之外的病毒核衣殼蛋白，這個成分所誘發的細胞免疫能力雖然有限，但也強于RNA疫苗這個單一組分，這是有和沒有之間的區別。

這就是為什么香港中文大學發現科興疫苗誘導出來的針對結構蛋白的細胞免疫活性高于輝瑞疫苗，這就在一定的程度上彌補了滅活疫苗誘導抗體活性強度不夠的缺點。更重要的是，滅活疫苗的這些組分所誘導出來的細胞免疫性能，固然在一般性防止感染上能力有限，但是能防重癥和死亡，所以滅活疫苗在防老人重癥死亡上落后RNA疫苗并不多。更重要的是，在一陣加強針之后，這兩者之間在有效性上的競爭基本處于平手了。

在對抗新冠疫情的疫苗工具箱中加入一個抗核衣殼成分，它的另一個好處是，不怕突變。

因為刺突蛋白位于病毒顆粒的表面，長期處于和機體免疫系統作斗爭的第一線，為了適應這個高度競爭的環境，它突變的概率特別大，曾經的德爾塔和現在的奧米克戎，都是拜這種競爭和進化所賜。而核衣殼蛋白則深藏病毒顆粒內部，突變率非常低，正是做疫苗抗原的好材料。

當然，疫苗抗原誘導的免疫反應也不是越早越好。所以一個在單純組分的RNA疫苗和雜合的滅活全病毒之間的一個中間路線就是，特異性地在人類細胞中導入兩種高效成分：刺突蛋白和核衣殼蛋白。亞特蘭大有一家疫苗小公司叫GeoVax的【7】，正在他們獨有的腺病毒載體平臺中同時導入兩個基因，以期達到同時增強抗體免疫和細胞免疫的目的。此試驗已經進入二期臨床。

參考文獻：

【1】https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.03.22.22272769v1

【2】https://www.thelancet.com/article/S0140-6736(21)01429-X/fulltext

【3】https://www.ft.com/content/d71729a3-72e8-490c-bd7e-757027f9b226

【4】https://www.nature.com/articles/s41591-022-01705-6

【5】https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/resp.14191

【6】https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33951417/

【7】https://www.biospace.com/article/geovax-s-novel-vaccine-platform-induces-both-antibody-and-t-cell-responses-/