一哄而上的癌癥免疫治療在中國要降溫了嗎?

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世界制藥史上最大的并購案是施貴寶（BMS）收購賽爾金（Celgene），在這兩家中，施貴寶是治療固體腫瘤的大咖，它家旗下的歐狄沃（Opdiva）是世界上首個癌癥免疫治療抗體藥，其中主要的適應癥是非小細胞性肺癌；而賽爾金是世界上治療血液癌的龍頭企業，其主打產品是治療多樣性骨髓瘤的瑞復美（Revlimid）。2019年1月4日，這個重要消息公開后，塞爾金的CEO，Mark Alles無疑是最高興的人了，一是因為他是促成這起劃時代并購的主要推手，二是個人經濟的好處，因為根據合同，他如果同意選擇急流勇退，在合并的公司中不擔任任何職務的話，他個人能拿到的報酬包括現金和股票會高達三千萬美元。

一年后，2020年1月8日，雖然整個武漢市籠罩在沉重的陰云之中，但是在國際的大格局里這依然是一個很小的事件，幾乎所有的人都毫不懷疑這個世界依然會按部就班地運轉下去。Mark Alles也按部就班地兌現了他的獎金，然后宣布了他在卸任之后的第一個動作，就是加盟一家叫做德琪醫藥（Antengene）的中國癌癥新藥公司，做董事會的獨立董事。這個公司的CEO是一位中國醫藥科學家，也是Mark Alles昔日在賽爾金的屬下，是他把前任老板拉入伙的。

Mark Alles的這個職業動向，幾乎代表了當時西方制藥高管里的一種時髦風潮。國際藥企把目光指向中國的中國趨勢，其實從二十年前，十幾年前就開始了，我還記得15年前當年我老東家的研發大統領，就是在中國建立研發中心的業界倡導者之一。后來他被調到瑞士任職，但是他這個美國人因為玩不轉歐洲大佬們的權力游戲而被排擠，不得不離開公司，不過就是憑著在中國拓展研發空間的經驗，又跳槽到合同研究機構（CRO）PPD百時益，成為領導PPD在北京和上海機構的一方諸侯。

縱觀西方藥企對中國的青睞，大概經歷了三個階段：

第一個就是看重了中國這個巨大的市場，龐大的人口，日益增長的消費能力和人均壽命，對藥物和醫療器械的強勁的需求，都是藥企未來業務增長點的希望所在。

第二階段是中國日益完善的產業鏈成為西方大藥企的原料藥的重要來源。10幾年前，我記得我的辦公司隔壁是一位負責小分子藥中試的醫藥化學家，我們幾個人共享一臺傳真機，當時無意中注意到他收到傳真單據的中文內容慢慢開始越來越多，不少來自上海。幾天前中國FDA有條件批準了輝瑞的抗新冠藥物Paxlovid。Paxlovid是一種結構復雜的小分子，現代藥企要大規模生產這種藥，離不開幾種和成藥結構類似的前體有機化合物作為原料，它們很多都是來自中國無錫。

但是以Mark Alles為代表的西方藥人向中企的靠攏，其原因并非僅僅是上面的兩條，而能從一年前，也就是2019年4月，FDA的癌藥負責人Richard Pazdur在美國癌癥研究協會年會上的發言中得以管中窺豹。這是一個以中國醫藥老總為主要聽眾的講座，在會上Pazdur明確表示：FDA愿意對完全以中國臨床數據為主的抗癌新藥敞開大門（如果數據質量高的話）。

這個表態非同小可。

因為當時（到現在也是）免疫抗癌藥物研發是熱點中的熱點，無數中國的中小企業正充滿熱情地加入到這個研發狂潮中。根據FDA去年的估計，世界上大概有超過2000個臨床試驗在測試這個抗癌藥的信號途徑，其中絕大部分都是中國人在做。除了夢想在中國成功之外，他們也渴望在美國市場獲得突破，得到FDA的批準。這個難度在于他們必須獲得在美國本土開展大型臨床試驗的經驗，同時找到實力雄厚的美國藥企作為合作伙伴，這些門檻都比較高。

但是Pazdur在2019的表態打開了一扇門，意味著單純在中國完成的臨床試驗也能遞到FDA去，這一下子就大大降低了研發的成本和周期，讓眾多的中國中小藥企的市場潛力看漲，他們的CEO和高管們，董事會成員手中股票的價值暴漲。Mark Alles就是在這個大背景下跳入這個洪流的。

這就是我所說的第三階段：在提供銷售市場和原料供應鏈之外，中國藥企在往日高精尖的領域里也體現出了遍地開花的創新能力，癌癥的免疫治療僅僅是其中的一個領域。

為什么會有這樣的局面？可以先稍微科普一下這個領域的機理。

本來，充滿了突變而且增殖極快的癌細胞，是有潛力被人體的自身免疫系統識別并消滅的。但是在絕大部分情況下，免疫系統對腫瘤不聞不問，這其中的一個原因是免疫細胞和癌細胞之間存在一對叫做PD-1受體及其配基相互作用，這種分子結合起到一種免疫抑制作用，讓免疫細胞殺手對癌細胞高抬貴手。這時，如果有一種抗體蛋白質能打斷這種PD-1信號途徑的話，免疫系統對癌細胞的殺傷力就會被充分調動起來。在2006年，施貴寶的Opdivo開展了世界上首例PD-1途徑抑制劑的臨床試驗，但是到頭來是默克的可瑞達（Keytruda，中國民間叫K藥）在2014年拿下了FDA的批準，主治黑色素瘤。在2018年，PD-1途徑在免疫治癌的應用獲得了諾貝爾生理和醫學獎。

要想在這個領域里起步，關鍵在于找到能夠和PD-1或者它的配基特異性結合的分子序列，從而打斷PD-1和它自然配基的結合。而現代的生物學技術提供了各種強大的篩選平臺。比如，和PD-1免疫治療同年獲獎的諾貝爾化學獎，就授給了一項叫做“噬菌體展示”技術，再加上其他的諸如酵母雙雜交技術等，從各種隨機的蛋白質片段中釣到高效抑制PD-1途徑的藥物候選分子已經成為常規技術，剩下的工作就是在細胞和動物水平上的測試，一切都達標后，進入癌癥病人的人體試驗。

當然，這種大海撈針的方式淘汰率是非常高的，要求高度的技術和人工密集型研發模式，顯然，這也正是中國模式的特長。所以全國各地藥企的PD-1項目紛紛上馬，還真有不少斬獲。現在的中國FDA手上有超過100個PD-1項目待審，而在Padzur于2019年向中國藥企伸出橄欖枝之后，美國FDA迄今為止也接到了20多個來自中國的PD-1藥物。

在這20多個新藥之中，堪稱明星產品的是來自一家叫信達（Innovent）的中國藥企，他家的達伯舒（Tyvyt）已經在國內獲得了中國FDA的批準，作為肺癌，肝癌和淋巴癌等四個適應癥的首選藥物。這一次信達和美國的大藥企禮來（Eli Lily）合作，試圖憑借一個完全在中國完成的三期臨床試驗讓達伯舒（Tyvyt）在美國FDA闖關。在這里，中國信達和美國禮來之間的關系，有點像在新冠疫情初始階段的德國BioNTech和美國的輝瑞，德國人拿出產品，輝瑞負責該疫苗在美國（后來拓展到全球）的開發和市場。

讓人失望的是，先是Pazdur自己在癌癥雜志上撰文，表達了對完全在中國國內完成的三期臨床之不信任。然后上周四的獨立專家評審委員會以14比1的懸殊票數把信達和禮來這個產品給否了。在會上Pazdur的發言是：“在過去的2-3年里，美國經歷了巨大的社會變化。我們的病人希望能看到能代表自己所在群體的志愿者能被納入臨床試驗”（“Over the past two or three years, this country has experienced tremendous social change。We clearly heard from all patient groups that they want faces like theirs.”）。

換句話說，批準以中國人群體為主的臨床試驗，對FDA來說是一種倒退。

這個失敗對原本雄心勃勃的中國藥企和他們的西方合作伙伴的打擊是沉重的，主要原因不僅僅在于它帶來的寒蟬效應，而且來自FDA前恭后倨的態度。

要分析FDA癌癥藥老總Pazdur3年來性情大變的背景，先要看看他的老板是誰。當時FDA的頭頭叫Scott Gottlieb，他在2017年上任初始的主要任務是整治美國阿片類止疼藥泛濫上癮的這個頑疾，但他的個人訴求之一就是給整個藥物市場引入新的競爭機制，有效地抑制天價藥的現象。這個問題在免疫抗腫瘤藥市場中最嚴重，比如市場占有率第一的默克可瑞達（Keytruda），再有施貴寶的Opdivo，每年每人的價格都在十五萬美元左右。

但是在這個領域增加競爭談何容易。

一般來說，控制藥價最有效的手段是在創新藥專利過期后上市仿制藥（generics），比如輝瑞原來最賺錢的降膽固醇藥立普妥，就因為這個原因降價80%。但是這些免疫腫瘤藥都屬于大分子生物制劑（Biologics），而且是剛出來的，專利保護的終止遙遙無期，更何況生物制劑仿制藥（Biosimilar）由于其生產質檢的復雜性，面臨著比立普妥這樣的小分子仿制藥復雜得多的審批程序和門檻。

而如雨后春筍般涌現的中國PD-1制劑是一個獨特的現象，他們都屬于自主研發的創新藥，但是由于體量優勢和價格優勢（比如信達達伯舒在國內年價格6000美元，僅僅是默克K藥的十分之一），如果把他們引入美國市場就會引發如仿制藥一般的價格競爭。比如這次，當禮來看到了來自FDA高層的不詳信號之后，曾經發出話來說達伯舒如果被允許進入美國，它的價格將會是同類產品的40%，這基本接近了生物仿制藥的降價幅度了。

作為老板和FDA局長的Scott Gottlieb提出了降價的goal，接下來的就是作為下屬的分管癌癥的Pazdur必須要拿出解決方案。顯然，引入中國PD-1產品進入美國市場，在當時看是最快見效的方案。這可能就是他在AACR年會上主動放出對中國歡迎信號的原因。

這另一層因素呢，也許要看Pazdur的老板的老板，當時的衛生部長Alex Azar。眾所周知，Azar在進入特朗普政府之前正是禮來的CEO，禮來在2015年和信達簽約共同開發達伯舒，正是在Azar主持下完成的。Pazdur在傳遞出歡迎中國臨床試驗進軍美國的時候，達伯舒（Tyvyt）的三期臨床在中國已經做了一年了，如果數據好必然要遞交FDA。我想Azar如果看到自己在老東家的政績得到發揚了光大，他肯定會高興的。而且當時所有人都知道Azar在離開政府之后還是要在藥界混下的，肯定會在各大公司出任理事，象Mark Alles那樣掛靠一家中國藥企也說不定。

衛生部長Azar（中）和FDA局長Scott Gottlieb（右）

這樣，向中國藥企伸出橄欖枝，不但有助于緩解美國癌癥藥市場的高價問題，還可能同時取悅于兩位頂頭上司，這樣一舉三贏的政策誰會不喜歡呢？

當然后來怎么樣大家都知道了，就在Pazdur講話之后的幾天，Scott Gottlieb很讓人意外地辭職了，也許是他很聰明地發現了特朗普政府實在不靠譜，在這樣的團隊中繼續混下去只怕對自己以后的職場生涯只有減分作用。此人很有預見性，因為FDA的繼任者Stephen Hahn在后面的新冠疫情中果然沒有攢下任何好名聲。

同時，政府已經換界，這兩年來中美關系江河日下，美國的社會和政情如天翻地覆，FDA還應該繼續對中國免疫癌癥藥如此開放嗎？Pazdur顯然做出了調整。

下面我們再分析一下FDA拒掉信達的幾個具體理由。

第一個就是說中國試驗人群的代表性不夠。他們給出根據是，這兩年來的新冠疫苗開發中各個種族在臨床試驗中的代表性越來越重要，癌癥藥也該如此。

這種理由很有意思，因為美國臨床試驗通常最被人詬病的的參與者中富裕中產的白人太多了，而少數民族不夠，特別是黑人，西裔和亞裔。但是信達和禮來這次提交的中國Oreint-11試驗剛好相反，400多人的參與者所有都是亞裔（廢話）。

我不認為這是一個很好的理由，因為同樣的因素在2019年也存在，但是Pazdur說了完全不同的話，FDA這樣一個嚴肅的機構不應該過于朝令夕改。而且肺癌這樣以基因突變為主因的疾病未必和人種的關系很大。在聽審會的答辯中，藥廠方引用了FDA自己做的文獻綜述，結論是亞裔和非亞的肺癌患者對免疫療法反應的差別不大。而且藥廠提交了中國病人在服藥后biomarker的反應，和西方肺癌群體的反應并無二致。

FDA和獨立評審委員會給出的建議是在美國做單獨的臨床試驗，以確認療效，這個要等到了猴年馬月了。

第二個理由是這個中國試驗使用的對照太過時了。因為在美國，非小細胞性肺癌（NSCLC）患者的標準療法已經是高端的藥物可瑞達（Keytruda）了，而信達這個試驗依然采用的是中國針對肺癌患者的標準療法，化療。其實這恰恰也正是在完全在中國做這個試驗的潛在好處，因為用化療作對照的話這個試驗就比較便宜，相應地藥價也便宜，這對可瑞達（Keytruda）這個美國市場的龍頭老大是一個競爭。但是，現在如果試驗在美國重做，達伯舒（Tyvyt）就必須和當前美國的標準療法，也就是默克的可瑞達（Keytruda）單挑，必須不差于后者才有通過的可能。這里面一個缺點是通過的門檻更高了，另一個是要支付給默克高額費用。

第三個理由是達伯舒（Tyvyt）這個中國試驗的主要終點不是患者的平均存活時間，而是從入組到癌癥擴散的平均時間。這個批評是有道理的，因為這個試驗在設計的時候還是3-4年前，這套方案和當時的美國主流的PD-1藥試驗差不多，都是測量從入組到癌癥擴散的平均時間。但是時過境遷，隨著競爭者越來越多，把FDA的胃口吊得也越來越高，平均存活時間已成主要終點的金標準。

也許有人要問，那么為什么這個試驗不能隨著形式的變化中途換主要終點，重算所需樣本量呢？我猜想這里一個因素是藥廠的臨床團隊和FDA的交流不夠，在一個也許是時間的考慮，因為要測平均存活時間的話，每個病人需要追蹤2-3年，直到死亡。那么綜合起來這個試驗要做到2024年才能出結果了，誰又能知道到那時的美國藥監制度和政治空氣成了什么樣子呢？所以還不如一條道走到黑碰一下運氣，當然這次他們沒闖過去。

這里多說一句，談到時過境遷，計劃趕不上變化的悲涼，也許誰的感受都不如禮來前CEO和前衛生部長Alex Azar來的深刻。本來作為世界頂級大藥企的老總，他是絕對不敢忽視中國對自己未來職場的影響的。還記得新冠疫情剛開始的時候，他很客氣，在記者會上不絕口地稱贊中國抗疫信息的“開放透明”，美國的首要目的是幫助中國抗疫云云。但是人在江湖身不由己，他取悅大老板用力過猛，在特朗普反華政策的泥潭中越陷越深，最后以衛生部長這樣一個本來最不容易政治化的身份，反而成為中國制裁的28個美國高官之一。這樣他卸任后就不可能有藥企再敢用他了。現在Azar在Linkedn上的最新身份是一個二流大學的兼職老師。

最后一條是中國藥企數據的質量問題。根據央視網2016年的報道，中國藥企在中國CFDA申請材料中由高達80%涉嫌造假和欺詐。這樣的丑聞傳到了西方，當然也讓中國臨床試驗數據的可信度在FDA大打折扣。Pazdur在給中國數據潑冷水的文章中，稱中國的新藥研發，特別是在PD-1免疫治療領域基本是一個叢林時代，野蠻西部。這種印象既有道理也有誤讀的成分，因為任何熟悉中國國情的人都知道國人做事情有喜歡一哄而上毛病，連遞交申請到CFDA也是用大干快上的方式，哪怕是僅僅碰個運氣，但是絕大部分能被截留。對這樣的作假現象，央視網新聞中引用的發出最有力的疾呼的就是信達公司的高層，因為他們深知劣幣驅逐良幣的道理，豈能讓無良企業壞了好人的名聲？所以他們最支持藥監機構加大對新藥研發領域混亂狀況的管理。

在FDA獨立評審委員會中，唯一的那一票贊成對達伯舒（Tyvyt）放行的一位專家表示，目前沒有證據表明信達的數據有造假的問題。達伯舒這個藥物很顯然是有效的。比如它把對照組病人從入組到癌癥擴散的時間中值從5個月延長到了8.9個月，這個結果和最權威的默克可瑞達（Keytruda）很接近接近。對于存活率這個硬指標，截至到目前為止，這個藥物把死亡率壓低了35%，未來還有提高的空間。而 默克K藥最終是把死亡率降低了44%。

最關鍵的是這位專家認為引進達伯舒對美國免疫抗癌藥市場的高價現象有緩解作用。但是FDA的Pazdur在獨立專家評審會上明確表示只討論候選藥物的效力和安全，價格不在考慮范圍之內。其實這是一種掩耳盜鈴的說法，醫學本身就是一種平衡計算收益和風險比例的決策科學，怎么可能把價格標簽排除在外？更遑論FDA前局長給他們下達的在抗癌藥市場加大競爭機制的命令了。

當然，美國免疫治癌藥市場的價格壟斷十分強大，他們采用的一個價格壁壘手段叫“rebate wall”，打折壁壘。意思就是廠家首先拿出高價震懾醫護，但是對于大宗訂貨，或者是肯于橫跨數個癌癥適應癥開藥的，則給與可觀的價格折扣，這樣就用一種藥牢牢地占據了多種癌癥的市場，這種優勢是任何一個初來乍到者無法撼動的。所以說哪怕是比K藥一下子就便宜了40%的達伯舒（Tyvyt），你也不能指望它一投放市場就能真正對高價藥起到抑制作用。但是，單一競爭者之獨木難支絕不是不作為的借口，FDA如此給國產PD-1藥物設置了極高的門檻，這讓美國抗癌藥高價問題的緩解更加遙遙無期了。

2019年底，當百濟神州的Brukinsa（百悅澤）拿下中國制藥界首個FDA批準的時候，它其實也是FDA對中國制藥開放態度下的第一個幸運兒，因為他們憑借的也是一個基本在中國本土完成的臨床試驗，僅僅包含為數不多的幾個來自美國的病人。當時我說Brukinsa只是泄洪閘門剛剛打開了口子而已，未來的中國藥闖關FDA會越來愈多，這是考慮到中國藥企巨大的財力和逐漸具備的研發碾壓能力。現在看來，這是一種過于樂觀的看法， 新藥的審批永遠不是一個完全由客觀標準衡量的科學，醫學和市場經濟的問題，因為它受到政府法規的嚴格監管，永遠受到政治考量的影響。

（圖片來自網絡）

參考文獻：

http://news.cctv.com/2016/09/20/ARTIXBpul0lFBX3k2Jg2q45l160920.shtml

https://webcast.aacr.org/console/player/43254?mediaType=audio&

https://www.fiercepharma.com/pharma/lilly-promises-40-discount-for-innovent-s-pd-1-hoping-to-shift-discussion-to-drug-pricing

https://www.wsj.com/articles/fda-raises-concerns-about-china-developed-drugs-11644408180

https://www.nytimes.com/2022/02/10/health/fda-cancer-drug-china.html

END

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