輝瑞的抗新冠口服藥效果好，且抗奧米克戎

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在第一個抗新冠口服藥molnupiravir，也就是默克公司的一度明星產(chǎn)品最近連遭噩耗的打擊之后（在美國FDA評審委員會快一半人之后，法國衛(wèi)生當(dāng)局暫時拒絕了該藥緊急上市的申請，理由是效果一般般而且可能有誘導(dǎo)DNA突變的潛在危險【1】），它的最大對手輝瑞家的口服藥PAXLOVID今天又再一次迎來了好消息：

根據(jù)輝瑞的新聞公布稿【2】，他們臨床試驗的最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有重癥高危情況的新冠患者，如果在發(fā)病早期服藥的話（癥狀出現(xiàn)的3天或者5天內(nèi)），PAXLOVID可以把重癥住院和死亡率降低接近90%。

這是一個樣本量高達(dá)2246人試驗的終結(jié)果，統(tǒng)計效驗力十足，而且改善的幅度和之前放出的中期數(shù)據(jù)相差無幾。這樣，默克藥molnupiravir高開低走的教訓(xùn)就避免了。如果大家認(rèn)真讀過本號的話，也許記得molnupiravir推出中期數(shù)據(jù)的時候，療效是50%的保護(hù)率，藥廠和FDA都很激動，就在第一時間提交了緊急使用授權(quán)申請，不成想最終的結(jié)果出來后療效跌了小一半。所以FDA對輝瑞說的話就謹(jǐn)慎多，說你們還是等到最終結(jié)果出來之后再申請吧！

好在這個最終的結(jié)果沒有讓人失望。

在輝瑞的這一次新聞發(fā)布中，另一個美麗的銀邊是，在另一個獨(dú)立的臨床試驗中，PAXLOVID在非高危的標(biāo)準(zhǔn)人群中對住院重癥死亡的保護(hù)率也達(dá)到了70%（這是中期數(shù)據(jù)而非最終結(jié)果）， 這樣一下子就把該藥潛在的適用人群大大擴(kuò)大了，也就是說，把輝瑞的市場增大了。

那么針對現(xiàn)今大家最關(guān)注的的奧米克戎變體呢？輝瑞也沒閑著。他們體外的生化細(xì)胞試驗表明，這個藥抑制奧米克戎變體蛋白酶活性的能力紋絲不動，所以它也能抗奧米克戎。所以很多大媒體用了這個數(shù)據(jù)當(dāng)了新聞頭條【3】。

其實(shí)這沒什么可讓人“驚”喜的，因為一查奧米克戎的基因序列就知道了。這個毒株上有突變50多個，其中30多個分布在負(fù)責(zé)毒性/抗原性和傳染性的刺突蛋白上，而在和PAXLOVID療效最相關(guān)的病毒蛋白酶基因上，只有一個點(diǎn)突變，而且不影響它的功能，所以這個藥當(dāng)然可以繼續(xù)對付奧米克戎了。

下面是一個新冠刺突蛋白的立體圖，從上到下依次是原始毒株，德爾塔變體，奧米克戎。這個本來本來已經(jīng)讓人夠頭疼的德爾塔有9個突變分布在刺突上，而奧米克戎有密密麻麻34個，看上去有點(diǎn)瘆人，而且其中很多就是在刺突蛋白和抗體結(jié)合的表面上（紅色點(diǎn)），那么疫苗誘導(dǎo)出來的抗體對他們失效也就在所難免了，真實(shí)世界的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)輝瑞疫苗對奧米克戎造成的重癥住院率的保護(hù)率下降到了70%， 對所有感染的防護(hù)率下降到33%。

https://twitter.com/BalazsLab/status/1470727011597389833

奧米克戎這個怪物出現(xiàn)的根本原因是，它是新冠病毒在和人類三道防線的長期纏斗中百煉成鋼而后脫穎而出的。這三道防線就是，人類在自然感染后的免疫防御，或者是疫苗誘導(dǎo)產(chǎn)生的免疫防御，或者在發(fā)病早期靜脈注射的中和抗體。而這些防御體系專門瞄準(zhǔn)的主要是新冠病毒的刺突蛋白，和人類細(xì)胞的結(jié)合部位，也就難怪病毒在復(fù)制中如果剛好突變點(diǎn)在這個區(qū)域，他們就有更高的幾率獲得逃逸抗體攻擊的能力，從而在和宿主的苦戰(zhàn)中存活下來。這樣的新毒株一旦冒頭，再去傳染一個新個體，那就顯得威力無窮了。

提到這個中和抗體治療，說來也好笑，美國佛州的共和黨州長不支持新冠疫苗，但是對染冠后的抗體治療卻很熱心，在全州開了無數(shù)家快捷輸液中心給拒打疫苗后感染的民眾注射?？上У氖?，抗體雞尾酒療法大概是奧米克戎最大的犧牲品了，根據(jù)北京大學(xué)的一個預(yù)發(fā)版論文，再生元抗體雞尾酒（也就是拯救特朗普性命的那種藥）針對奧米克戎完全失靈，禮來的也不行了，阿斯利康雞尾酒中的一種抗體失效，剩下的一個還可以【5】?？磥磉@個佛州州長DenSantis的簡易抗體流動站在短期內(nèi)要關(guān)門了。

在疫苗和抗體藥對奧米克戎挫折不斷的時候，也難怪很多人把求救的目光投向了口服藥。歸總來看它有三個好處，第一個是對信服疫苗的人，即便是在接種后也難免有被奧米克戎擊穿的可能，口服藥給我們一個應(yīng)急的方案；第二個是對拒打疫苗的人，被感染后有一個比羥氯喹和伊維菌素（也就是俗稱的馬藥）更靠譜的法子；第三個好處的受益人是大家所有人：口服藥不怕突變體，任你是阿爾法，貝塔，伽馬，德爾塔，奧米克戎，它們都可以對付。

但要我說，這第三個好處要打一點(diǎn)折扣。現(xiàn)在尚無對口服藥有抗性的毒株，是因為口服藥尚未大規(guī)模使用而已。而一旦口服藥象疫苗與中和抗體雞尾酒一樣廣泛使用后，其抗性株只怕也會如雨后春筍般地涌現(xiàn)。其實(shí)這樣一個活生生的例子已經(jīng)在一個真實(shí)的病人中發(fā)生了【6】。

這是一位70歲的得了淋巴癌的老太太，而且使用了對免疫系統(tǒng)有較強(qiáng)副作用的抗體加化療的藥物，換句話說關(guān)鍵詞是她是一位免疫有缺陷的病人。要說這個慢性的免疫缺陷對新冠感染預(yù)后的影響真是一個神秘問題。一方面，免疫受損或許讓病人長期虛弱，成為新冠感染最容易的靶子和受害者。一個最著名的例子就是美國前國務(wù)卿鮑威爾，他患有多樣性骨髓瘤，這是生產(chǎn)抗體的B細(xì)胞的一種病，所以他在感染新冠后，他接種的兩劑新冠疫苗還是沒能救得了他的命。

但是這位得了淋巴瘤的病人又有不同，在確診后她迅速發(fā)展出新冠的各種典型癥狀，比如喪失味覺嗅覺，流鼻涕，急性發(fā)燒，肺部掃描發(fā)現(xiàn)毛玻璃樣陰影。不過，奇怪的是，這么虛的一個人，卻一直沒有惡化到血氧不足呼吸困難要上呼吸機(jī)的程度。不過這個病人受的罪大了，她持續(xù)地發(fā)燒長達(dá)兩個月之久。

苦盡甘來，瑞德西韋，當(dāng)時還是人民的希望，得到了FDA緊急的授權(quán)，這也是迄今為止唯一一個得到了大規(guī)模使用的抗新冠藥，所以這位病人用上了。最初的效果還不錯，馬上退燒，血內(nèi)過敏因子下降，呼吸道病毒載量下降，肺部陰影也開始消退了。

在10天的療程里，醫(yī)院對她定期取樣，分離病毒，測序。一個令人不安的結(jié)果在第7天開始顯現(xiàn)，一個特異性的突變毒株開始在她體內(nèi)出現(xiàn)，并很快占據(jù)了優(yōu)勢，突變的位置恰恰是在瑞德西韋所攻擊的新冠病毒核酸合成酶。對這個突變體的生化和結(jié)構(gòu)研究認(rèn)為，瑞德西韋對該突變株的抑制能力下降了6倍。這是一個抗病毒藥催生抗性毒株的強(qiáng)有力證據(jù)。

瑞德西韋必須靠輸液給藥的特點(diǎn)，極大地限制了它的廣泛應(yīng)用，可以想象，當(dāng)疫情繼續(xù)擴(kuò)散，輝瑞和默克的口服藥片走進(jìn)千家萬戶大規(guī)模使用的時候，這樣的情景難免不被重演，而且放大很多倍，更何況默克那個藥物本來就有促進(jìn)病毒突變的能力。到時候也就不限于僅僅是免疫缺陷的病人了。

所以，幻想有了抗冠口服藥就回到“正?！保@是不切實(shí)際的。換句話說，新冠前的常態(tài)可能根本就回不去了。

在2020年初，疫情剛起的時候，有一個流行的說法叫做“拉平曲線”，就是采用強(qiáng)有力的lockdown，口罩，隔離等公共衛(wèi)生手段，控制重癥病例數(shù)量不形成尖峰，確保醫(yī)療系統(tǒng)不至于被壓垮，那么要熬到什么時候呢？

等疫苗。

等到了疫苗出來之后全體接種了，我們也就戰(zhàn)勝了新冠，可以回到前新冠的時光了。這是很多人當(dāng)時的夢想。

我們已經(jīng)有了好得不能再好的疫苗了，兩個RNA疫苗的初始保護(hù)率都在90%以上，直逼人類歷史上最成功的麻疹疫苗。但是在好消息宣布的一年之后，我們進(jìn)入2021的嚴(yán)冬時候，世界上很多地方又陷入了病例激增醫(yī)院吃緊的危急狀況，這是為什么呢？

有人說，這是反疫苗人士惹的禍，是他們給推廣疫苗造成了困難。而實(shí)際的狀況是即便是接種率很高的國家也難逃疫情繼續(xù)蔓延的命運(yùn)，比如英國和德國。

這其中的原因主要是當(dāng)初太多的公衛(wèi)專家把全部的希望都寄托在疫苗上，給了公眾一個錯覺，同時沒有特別過硬的公共衛(wèi)生和行政手段，造成了病例依然激增，雖然死亡率和住院率大大下降了，但是有傳播就有突變，而且全球疫情一盤棋，任何一個國家出現(xiàn)特別強(qiáng)的突變株都會最終占領(lǐng)全世界，比如來自英國阿爾法，來自印度的德爾塔，和現(xiàn)在這個來路尚不清楚的奧米克戎（南非是發(fā)現(xiàn)地，但不一定是起源），那么在絕對病例大增的同時，重癥死亡曲線也難免不上升，這樣醫(yī)療體系的負(fù)荷就厄運(yùn)難逃。就，傳播力越是強(qiáng)的變異株，越會造成疫苗保護(hù)力的下降，同時伴隨體內(nèi)免疫抗性隨時間的減退，就象下面這個圖展示的這樣：

美國獲批的三種疫苗的保護(hù)率隨時間的下降

現(xiàn)在輝瑞的口服藥PAXLOVID，有效率接近90%，和一年前他們率先推出的疫苗一樣，這也是一個好的不能再好的結(jié)果了（對抗病毒藥來說），那么PAXLOVID會重蹈新冠疫苗的覆轍而逐漸失效嗎？從推廣疫苗這一年來層出不窮的突變體看，不樂觀。

就拿奧米克戎來說，這個悲劇其實(shí)早在一年前就在實(shí)驗室中被預(yù)警了，只是這個警報沒人留意，或者就是留了意也無能為力。

也許讀者記得我們在一年前發(fā)的，副標(biāo)題叫做“三個突變，徹底打掉中和抗體的保護(hù)力”。這篇文章介紹的一個研究是，葛蘭素史克的科學(xué)團(tuán)隊用低濃度的新冠病人血清培養(yǎng)和篩選毒株，結(jié)果在傳了14代之后，毒株在它的刺突蛋白上發(fā)育出了三個突變體，讓它完全逃脫了中和抗體的體外抑制。回過頭來看，這個人工突變體和奧米克戎相比還真有類似之處：

• 第一個是在位置140處一個苯丙胺酸殘基的缺失，而奧米克戎是在一個很近的位置142處有一個突變，并在143處也有三個氨基酸的缺失；

• 第二個突變是位于新冠病毒抗原性最強(qiáng)的位置484位的谷氨酸殘基。奧米克戎恰好也有在這個位置上的突變。

• 只有這第三個位點(diǎn)的變化和奧米克戎無相似之處。

所以說，從這個對比來看，把這一個一年前的實(shí)驗室產(chǎn)物叫做一個小號奧米克戎也不過分。后來在這個基礎(chǔ)研究工作發(fā)表在權(quán)威的《美國科學(xué)院院報上》，它的目的就是為了表明如果不掐斷傳播的話，病毒自然進(jìn)化的能力有多強(qiáng)。那么這個小號奧米克戎發(fā)出的預(yù)警，激發(fā)了世界的警覺嗎？促進(jìn)了世界采取了行動防止大號奧米克戎的自然發(fā)生了嗎？

當(dāng)然沒有。

而且，對抗病毒藥來說，一個更悲觀的事實(shí)是，一旦抗藥性變異毒株占了優(yōu)讓，藥物失了效，藥就基本死了，而不象RNA疫苗那樣，還能相對簡單快速地推出根據(jù)變體序列而設(shè)計的更新版疫苗。

因為制造一個能入藥的新化學(xué)小分子，比改變核酸疫苗的序列要難太多了。

最后再提一句molnupiravir。在FDA以接近票數(shù)通過了對它的推薦之后，F(xiàn)DA卻一直遲遲沒有做出正式?jīng)Q定，這對默克來說不是個好兆頭。FDA可能在等，因為他們也在這個藥物溫吞水一樣的療效和潛在誘發(fā)突變的危險之間糾結(jié)。如果輝瑞的最終數(shù)據(jù)過硬的話，很可能就幫了他們一個大忙，干脆就學(xué)法國，直接對molnupiravir說不了。

但是在我看molnupiravir還是應(yīng)該批，因為對付新冠這樣一個狡猾多變的敵人，人類真的是急需一個更加豐富的工具箱。在制藥業(yè)中，雙管齊下甚至是多管齊下的方略尤為重要。比如默克藥對新冠的攻擊點(diǎn)是它的RNA合成酶，而輝瑞藥的靶子是病毒的蛋白質(zhì)裂解酶，這樣兩個藥物的組合也許能達(dá)到1+1大于2的效果。

藥物組合的成功例子還能從上面那位70歲免疫系統(tǒng)紊亂的病人身上看出，在瑞德西韋的療程結(jié)束后，她的情況再度惡化，這是因為她的免疫系統(tǒng)實(shí)在薄弱，甚至都不能清除瑞德西韋攻擊后僅存的痕量病毒。好在醫(yī)院給她特別申請了再生員抗體雞尾酒的緊急使用。這就是一個典型的雙管道齊下的例子，因為瑞德西韋負(fù)責(zé)抑制病毒核酸的復(fù)制和擴(kuò)張，單抗雞尾酒負(fù)責(zé)阻斷已存在病毒和宿主細(xì)胞的結(jié)合。

所以她治愈出院了。

（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）

參考資料：

【1】https://endpts.com/covid-19-roundup-french-regulators-not-ready-to-give-molnupiravir-the-ok-chinas-first-antibody-cocktail-proves-effective-against-omicron/

【2】https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results

【3】https://www.wsj.com/articles/pfizer-says-its-covid-19-pill-likely-works-against-omicron-11639482302

https://www.cbsnews.com/news/covid-vaccine-omicron-variant-pfizer-hospitalization-effectiveness/

【5】https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.12.07.470392v1

【6】https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.11.08.21266069v1.full.pdf

END

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