輝瑞也許找到了迄今最好的新冠藥物

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　　就在一年前，輝瑞公司的CEO ，Albert Bourla，面對全國觀眾在電視上熱淚盈眶地宣布：今天是人類最美好的一天。

　　因為第一款新冠RNA疫苗成功了，保護率高達90%以上。

　　一年后的今天，輝瑞公司的CEO ，Albert Bourla，再一次面對全國觀眾宣布：今天又是人類美好的一天。

　　因為他們的抗新冠口服新藥，PAXLOVID?，也成功了。高風險的人群在感染后的輕癥期如果及時服藥，可以把后續的住院率和死亡率壓低89%，也快90%了。

　　如果轉化為具體的數字，在服藥組的389位病人中，只有3人后來發展到入院，無人死亡；而對照組基本同樣數量的病人，27人發展嚴重入院，7人去世【1】。

　　因為效果太明顯了，該臨床試驗的獨立審核專家組建議他們立即終止，也就是說不要再給受試者吃安慰劑了，趕緊給FDA和世界各國的藥監機構遞交緊急授權申請。

　　從某種意義上說，輝瑞這個藥的90%的振奮人心度，不亞于他家疫苗的90%有效率。因為疫苗的作用是預防的，也就是預先構建人體的免疫力，以期把后來入侵的微量病毒消滅于無形。而抗病毒藥更難，因為他們介入的時間往往是病毒在體內繁殖已經達到了一定的程度，并且誘發出癥狀的時候。救火隊員都更希望防患于未然，而不是冒著危險往火里沖。

　　所以抗病毒藥的效果大都是有限的，比如去年的瑞德西韋，僅能把中癥患者住院時間縮短三分之一，老藥氟伏沙明把重癥率壓低三分之一，新出來的默克的Molnupiravir把重癥率壓低一半。我們更熟悉的治療流感的達菲就更一般了，幾年前有一個綜合研究發現它把流感的死亡率降低了19%【2】。

　　新藥的機理，和瑞德西韋與Molnupiravir都不同，后兩者是核苷類似物，通過欺騙病毒的核酸合成酶來阻斷病毒的復制，而輝瑞的這個藥叫蛋白酶抑制劑。病毒復制期間的早期，往往從它的基因組中首先生產出單一的一條蛋白長鏈，然后又有特定的蛋白酶把它切成合適的片段，然后才能包裝成成熟的冠狀病毒顆粒，從宿主細胞中被釋放出來，再去攻擊下一個目標。而輝瑞的這個PAXLOVID?，就是打斷病毒蛋白這個切割和包裝的必要過程。

　　核苷類似物和蛋白酶抑制劑，多少年來都是人類針對病毒的兩大利器。比如HIV，第一個抗艾滋的抗病毒藥叫疊氮胸苷AZT，能夠通過模擬胸苷而抑制HIV的逆轉錄病毒。但是后來真正改變了世界抗艾局勢的是何大一醫生建立的“雞尾酒療法”：主要是蛋白酶抑制劑混合物。

　　我們在曾提到輝瑞這個藥物，當時是謹慎觀察，因為蛋白酶抑制劑這個思路在疫情的最初期曾經經歷過失望。我記得2020年1月的美國疫情發布會上，福奇醫生提出了兩種有希望的候選藥物，一個是吉利德用于治埃博拉而不成的瑞德西韋，另一個就是雅培抗艾滋病的上市藥克力芝，Kaletra。后來，瑞德西韋成了，同為核酸類似物的Molnupiravir也成了，但是克力芝敗了【3】。

　　輝瑞PAXLOVID?的輝煌，終于給蛋白酶抑制劑扳回了一城。

　　我看輝瑞這一年的表現有點蔫人出豹子的感覺。比如RNA疫苗吧，最早上頭條出風頭的是小企業Moderna，很多人都不知道輝瑞其實早就收購了德國另一家低調但是實力不亞于Moderna的RNA企業BioNTech。財大氣粗的輝瑞為了有更高的自主性，還拒絕了聯邦政府Operation Warp Speed的贊助，這個獨立性讓他們早于對手完成了疫苗的試驗，成為第一個宣布迎來“人類好日子”的公司。

　　這個新冠口服藥也是，雖然不象默克的Molnupivavir那樣很早就炒出了名聲，但是后來居上，拿出了在療效上最強大的數據。而且輝瑞在新聞發布文書上還特別提了這么一句【1】：

　　“本藥抑制了病毒復制中的蛋白質水解步驟，這是在病毒RNA復制之前的。在進入臨床人體研究之前，本藥沒有顯示能誘發突變的DNA作用”。

　　PF-07321332 inhibits viral replication at a stage known as proteolysis, which occurs before viral RNA replication. In preclinical studies, PF-07321332 did not demonstrate evidence of mutagenic DNA interactions.

　　我想這句話也許是沖著默克去的，我們在提到過，Molnupiravir抑制新冠有一種很特別的誘變機理，這既賦予了默克這個藥的療效，也給它以制造病毒突變體和誘發宿主染色體突變的隱患。但是輝瑞的PAXLOVID?沒有這個機理，這是在療效和安全性上雙贏了。

　　另一個值得輝瑞自豪的是，和默克去年才從別家買斷了Molnupiravir不同，PAXLOVID?這個蛋白酶抑制劑則是徹底土生土長的（其他研發歷史見下圖）【4】。

　　如果追本溯源的話，這個藥還起始于將近20年前的非典SARS流行。當年輝瑞認定了非典這種嚴重的呼吸性病毒必然成為一個重大市場，就開發了結構為1（下圖）的一個小分子蛋白酶抑制劑叫PF-00835231，專門抑制非典病毒的主蛋白酶活性。它的抑毒能力極強，但是水溶性和組織吸收性不好，只能通過靜脈注射給藥。

　　但是輝瑞也許想不到，中國人通過全民測體溫戴口罩，居然在沒有疫苗的情況下，用了幾個月的時間把非典給掐死了，于是這個藥物的開發無疾而終。

　　近20年后，冠狀病毒卷土重來，這一次它獲得了在無癥狀下傳播的能力，但是輝瑞的科學家也是有備而來了。在新冠的基因序列揭曉之后，他們發現新冠和非典薩斯病毒的主蛋白酶關鍵性位點是一模一樣的，于是他們又把當年那個英雄無用武之地的老化合物給翻了出來。

　　瑞德西韋，Remdesivir，是一個療效一般般而且需要靜脈注射的藥物，這限制了它在抗新冠上的作用。輝瑞汲取了吉利德的教訓，一上來就把全部精力投入到改善該分子的通透性和吸收性上。他們最關鍵的一步就是把母體分子上的一個大集團（黃色圈）給換成了和一個叫做腈的集團（紅色圈出）。我不知道他們這個創意是否來自瑞德西韋的合成，因為吉利德的化學家也是在核苷糖環上加了這樣一個腈，就成就了抗新冠的第一個新藥。

　　結果是憂喜參半，這個加腈的反應固然讓該藥的水溶性吸收性都提高了，但是抗病毒力下降了10 - 100倍。

　　但是不屈不撓的輝瑞化學家又進行了一系列的分子改造，其中包括在加腈位的其他改造戰略，在分子頭部加帽等等，終于他們發現在頭部加一個帶有三個氟的碳原子，極大地恢復了該分子骨架的抗病毒能力。他們在疫情的一年中合成了5種新的分子，最后基于分子的水溶度，吸收性，病毒抑制活性，體內代謝情況，和生產難易程度的綜合考慮，選擇了化合物6進入臨床試驗，它就成了最終很可能會被成百上千萬人吃進肚子的分子結構。

　　前面寫道治艾滋病的柯立芝失敗了，其實也不能算完全的失敗，因為柯立芝的一個組分Ritonavir, 被加入了這個藥物的混合配方。Ritonavir的作用是增加了該蛋白酶抑制劑的穩定性，使它能盡可能多地壓制新冠病毒的復制。

　　從這個研發過程看，輝瑞的小分子新藥研發實力不俗，不亞于疫苗水平，在短短一年的時間內，他們不但完成了一系列高難度分子結構改造，把產量提高到中試水平，完成了各種生化和細胞水平的體外測試，還進行了動物的毒性和藥代動力學研究，又用半年做完了臨床試驗，才贏得了今天的豐收，股票上漲10%。

　　也許有的讀者知道，非典薩斯病毒和新冠病毒雖然同屬乙型冠狀病毒， 但是他們的序列同源性差別較遠，僅僅80%。可是他們的蛋白酶卻高度類似，這說明了一個道理，和新冠的相對易變的刺突蛋白不一樣，高度一致的病毒蛋白酶也許更是所有冠狀病毒的軟肋，那么輝瑞這個藥在未來其他冠狀病毒跨種中的防治作用可期。

　　根據最近一篇文章的報道，雖然目前的新冠還沒有過去，來自蝙蝠的冠狀病毒未來依然會是人類大患。非典之后，流行病學的調查發現野生動物養殖貿易從業人員血清的冠狀病毒抗體陽性率高達13%， 云南蝙蝠洞周邊居民的抗體陽性率為3%【6】。根據這些數據，以及蝙蝠棲息地附近的人口密度，文獻報道的人和蝙蝠等冠狀病毒宿主動物的接觸頻度，和病毒抗體在體內駐留時間的長度，科學家估計在中國南方和東南亞每年被冠狀病毒侵染的人數會高達數十萬（中位數），當然這其中絕大部分會自然消亡或者僅僅小范圍傳播，但何時會形成象新冠一樣的再次大流行，只是一個時間的問題【5】。

　　但愿屆時我們會有一種廣譜的冠狀病毒抑制藥，蛋白酶抑制劑顯然有這樣的潛力。

　　那么輝瑞的的PAXLOVID?是否就把默克的Molnupiravir比下去了呢？遠遠不能這么說，雖然PAXLOVID?比Molnupiravir具有一定的優勢，但是由于抗病毒之難，你永遠也不能保證是否一種藥就能完成任務。何大一醫生大名鼎鼎的蛋白酶抑制劑的“雞尾酒”療法，其中經常還混合了低劑量的疊氮胸苷，既降低了AZT的毒性，又完善了蛋白酶抑制劑的療效。輝瑞和默克這兩個藥也是一樣的，兩個藥的組合可以降低Molnupiravir的劑量，也就是減少它誘變的危險。而Molnupiravir提供的巧妙殺毒機制，也降低了病毒蛋白酶和輝瑞藥反復纏斗中孕育抗藥性突變的可能。所以這必將是一個雙贏的戰略。

　　那么有了這么多藥物作為保底和備胎（除了這些新藥，還有我們上文談到了價廉物美的抗抑郁藥氟伏沙明），我們是不是又多了一個重新思考清零政策的理由呢？

　　如果不追求清零，那么在全面覆蓋疫苗的同時，在家囤藥如何？

　　當然，新藥的價格和供應都是必須考慮的因素。輝瑞已經提出了給發展中國家打折扣；默克正在在談把專利轉讓給印度，對仿制藥開綠燈的方案，但是有一個條件，印度生產的廉價藥不得賣給富國，也不能賣給中國和瑞羅斯【7】。

　　如果要用一個正面勵志的態度結束本文的話，近20年前非典疫情的意外消失，除了終結了輝瑞的蛋白酶抑制劑項目以外，還影響了中國當年一個年輕而雄心勃勃的企業，它就是北京科興生物制品有限公司。當年他們對研發，P3實驗室的建立和非典疫苗生產設備投入了巨資，但是并沒有拿到回報。

　　好在這些企業都沒有刀槍入庫馬放南山，他們在非典中積蓄的能量，一下子在新冠中爆發了。科興作為一個民營企業，還早于國企的巨無霸國藥集團開發出了滅活疫苗，并率先拿到了WHO的緊急認證。

　　機遇只鐘愛有準備的頭腦。

　　（作者非輝瑞雇員）

　　
（圖片來自網絡）

　　參考資料：

　　https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate

　　https://www.fiercepharma.com/regulatory/tamiflu-study-funded-by-roche-shows-lives-saved-pandemic?utm_medium=rss&utm_source=rss

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2001282

　　https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4784

　　https://www.ecohealthalliance.org/2021/09/analysis-of-coronavirus-spillover-risk-in-southeast-asia

　　https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(21)00991-0.pdf

　　https://www.nytimes.com/2021/10/27/health/covid-pill-access-molnupiravir.html

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