解讀CDC疫苗專家組對強生疫苗腦血栓問題的糾結

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今天美國CDC的疫苗專家組開會，討論強生（Janssen）疫苗在因為神秘的血栓問題被暫停接種之后，以后該怎么辦。

經過一整天的艱苦討論，投票的結果10票贊成，4票反對，一票棄權，贊成重新開放對強生疫苗的使用，條件是在使用說明上強調這種罕見的血栓 + 血小板低下在18 - 49 歲女性中發生的可能性。

一個很有意思的現象是，當FDA專家組對輝瑞和Moderna的RNA疫苗投票時，都有反對和棄權票，但對后來強生疫苗卻是全票贊成22-0。在出事之后，CDC的專家委員會就保守多了，這次的4張反對和一張棄權票，就反映了他們內心的糾結。

歐洲藥監局早于美國好幾天已經做出了放行的決定，這大概是因為他們沒有太多更好的選擇。安全性能更好的RNA疫苗在歐洲的普及程度不如美國。支持歐洲人抗疫的主力，將是牛津/阿斯利康疫苗（簡稱AZ疫苗）和強生疫苗。倒霉的是，這對難兄難弟，最近都經歷了類似的誘發血栓的問題。

美國人的優勢，同時也是他的糾結在于，他們有更好的選擇，三種產品，各有各的實力， RNA疫苗在顯示搶眼的保護率的同時，并沒有爆出如此讓人不安的安全問題。下圖是在強生疫苗被暫停后，民意調查顯示的美國民眾對三種產品的接受意愿：

信心暴跌的那條曲線正是強生，從超過60%變成了20%左右，輝瑞穩中有升，而Moderna也稍有虧空。

決定強生疫苗命運的主要是所謂的risk/benefit analysis，風險和收益的比較。CDC分析的主要結論如下：

對于每100萬年齡在18 - 49歲的女性（主要高風險人群），如果恢復接種強生疫苗:

• 其預期危險是造成13例嚴重腦血栓的問題；
  

• 而收益是避免了12例預測新冠死亡（減少127例危重病例和657住院病例）。為什么避免的死亡數如此之少呢？因為這一血栓危險最高的群體，本身也是新冠危險最小的。因為女性的危險小于男人，再其次青壯年人的危險小于老年人。

根據專家組的研究和分析，這種疫苗引發的嚴重血栓，在機理上非常類似（見前文）肝素（一種常用抗凝劑）引發的血栓，但是預后要嚴重得多，在目前發現的15例強生疫苗誘發的血栓病例之中，已有3例死亡。這其中的原因大概是，疫苗誘發的這種血栓位置太不幸了，集中在腦血管。如果有了這樣的副作用也算是九死一生，那么這13個預期的腦血栓，和疫苗所避免的12個死亡相比，數目上已經是不相上下了，這就是專家組有的成員舉棋不定的根源。

下圖是不同年齡組別的血栓病例數，30 - 39歲組最高，每百萬人中12例。

大家在解讀強生疫苗的血栓風險的時候，必須應該問的一個問題就是：在不打疫苗的常規人群中，腦血栓的背景發生率是多少？答案其實是比疫苗誘發之血栓的比例還高一些：14.8 - 28.5例（每百萬人）。

這是否就說明平安無事呢？也并非如此。

因為常規腦血栓可用肝素控制，而疫苗誘發的血栓病，最怕肝素，這樣就無形中減少了醫生應對疫苗的這種致命副作用的手段，加大了危險。

更重要的是，常規腦血栓固然罕見，和血小板缺失（Thrombocytopenia）相伴相隨的腦血栓卻更為罕見，發病率徘徊于百萬分之一了（0.7 - 1.6 每百萬）。而恰恰這一種正是強生疫苗所誘發的血栓的最重要特點，這從另一個側面說明了這種獨特而危險的腦血栓極有可能和疫苗密切相關。

也許有人要問，既然18 - 49歲之間的女性繼續接種的收益已經比風險高得不多，那為何不建議這個年齡段的女性避開這種疫苗，而考慮RNA疫苗？比如，英國正是讓AZ疫苗走的這個方向，他們建議年輕的女性盡可能避開AZ。

這里面的問題是，目前美國的青壯年人口的接種率尚且不高，非常需要強生疫苗這只只需單針的生力軍。如果停掉強生在18 - 49女性中的接種，而把他們轉向接種率已然很高接近飽和的老年群體，意義似乎不大。

另一個因素是物流和實際操作的問題，如果在接種前允許高風險女性選擇的話，那么她們知道了血栓問題后肯定大部分都選RNA疫苗，這樣接種點就不得不同時儲備兩種以上的疫苗，接種人員要熟悉2 - 3種不同的操作，反而增加了出錯的可能。所以CDC只好采取了一刀切的方針：大家敞開用。

總的來說，CDC和FDA的藥物疫苗安全追蹤工作做得是不錯的。但是也不是沒有缺憾，這里舉兩個例子。

• 首先，出現罕見血栓問題的兩個疫苗，強生疫苗和AZ疫苗，都采用的是腺病毒載體的研發路線。那么一個很自然的問題就是，血栓這個副作用，是否和腺病毒這個載體有因果聯系。這是一個本來不難回答的問題，因為腺病毒載體的一個優點就是，這本是一個比較成熟的技術平臺，在近20年里有大量臨床試驗的經驗。

  FDA和CDC應該做的一個事情就是檢索他們所有腺病毒疫苗試驗數據庫，尋找有無類似的腦血栓記錄的蛛絲馬跡。很遺憾，當有的評審專家提出了這個問題之后，CDC相關人員拿不出相應的分析，只是指出某個大規模的埃博拉病毒疫苗試驗并無相關血栓副作用的紅燈，這當然是非常有限的信息。

• 另一個臨床問題是血栓發生后的生化診斷問題。《新英格蘭醫學雜志》總結了AZ疫苗誘發血栓后的兩個關鍵生化指標，第一個是血栓患者的血清應該能夠在體外結合肝素/血小板因子4的復合物，這說明了疫苗已經誘導了針對血小板的超常免疫反應。第二個是患者血清應該能在體外激活血小板，這是患者血液被誘導引發血栓的直接證據。

  奇怪的是，實驗人員僅僅在強生疫苗血栓患者血漿中重復出了第一個指標。而對于第二個反應，5個病人的樣本中4個是陰性。

  這難道預示了強生疫苗的血栓反應和AZ的，肝素誘導的血栓問題機理并不相同？這玩笑就開大了。

這個專題報告的主講人，約翰霍普金斯大學血液中心的主任，卻并不這么認為，他的解讀是這個實驗技術上太難做了。如果真是這樣的話，那么他們應該好好地向歐洲同行學習改進一下技術了！

因為本次的接種叫停，其本意就是給醫學界留出時間，讓他們找到診斷和治療的標準。

（圖片來自網絡）

參考資料：

https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/slides-2021-04-23.html

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END

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