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在如今新冠疫苗大躍進好消息頻傳的今天，這個科研新發現值得特別的重視。
因為疫苗對人類的保護很大程度上是依賴抗體，那么如果抗體中和病毒的能力失效，疫苗的功能也就存疑了。
世界疫苗巨頭葛蘭素史克（GSK）疫苗部門首席首席科學家Rino Rappuoli領導的科研組，幾天前在網上預發了他們的新成果，我來小結如下：
他們首先對新冠康復者捐獻的20份抗血清進行篩選，找出一份對新冠原始株（無突變）抑制能力最強的；
然后在低濃度的這種抗體下培養病毒，他們發現病毒在傳6代之內（38天）都未曾獲得對抗體的抵御能力；
然后到了第7代（45天），后代病毒中出現了一個在刺突蛋白S1亞基上（NTD）上苯丙胺酸殘基（F140）的缺失，抗體對該突變株的抑制能力下降2倍；
到了第12代（80天），該毒株又獲得了一個在刺突蛋白RBD區的E484K的突變，也就是一個帶強負電荷的谷氨酸殘基變成了帶正電荷的賴氨酸殘基，結果這個突變對抗體的抗性提高四倍，并且迅速完全地占領了后代株系；
到了第14代，在刺突蛋白S1的NTD，又出現了一小段11個氨基酸的意外插入，而且恰恰是一個糖基化位點，自此中和抗體完全喪失了對這個三突變的毒株的抑制能力，所以該毒株很快完全占領病毒的種群。
這個試驗有一個意料之中，還有一個意想不到。
首先，在培養病毒過程中使用恢復病人的抗血清，是為了給病毒的進化施加一種選擇壓力，“逼迫”他們更快地“摸索”出規避抗體抑制的機理。這個試驗中的病毒，就用了12代的“薪火相傳”完成了使命。有意思的是，它們“找到”的突變都位于新冠用于識別人體細胞的刺突蛋白，這就說明了新冠病毒固然是一個成分復雜的整體，但是它所誘導出來的防病抗體，主要都是針對刺突蛋白。而目前人類所有比較高端的疫苗研究，比如RNA疫苗，DNA載體疫苗，純化病毒組分疫苗，除滅活疫苗之外，都是針對這個刺突蛋白的。
也就是說目前的疫苗研究大方向是走對了。
這個意料之外是病毒逃避抗體的能力之強。當我們發文討論特朗普總統治愈新冠所用的單抗雞尾酒的時候（），特別指出為什么要給他上兩種抗體。因為一種單抗一般只針對刺突蛋白的一個抗原位點（epitope），所以被單一抗體治療的病人很容易獲得逃逸突變，而如果加一個針對其他位點的單抗的話，那么抗性毒株出現的機率下降一個數量級，于是特朗普被治愈了。
本次試驗用于篩選抗性毒株的，是來自恢復病人體內的多克隆抗體，也就是說它含有針對巨大的刺突蛋白不同位點的各種抗體。而在這種多管齊下的重壓之下，病毒依然在短時間內找到了多種機制并用的逃逸方式，而且僅僅三個突變就徹底改變了這個長達一千多個氨基酸的巨大蛋白的抗原性。這也給未來的疫苗研發者以提示：是否應當拓寬思路，尋找刺突蛋白以外的，突變率比較低的靶子呢（）？
本文的通訊作者是葛蘭素史克（GSK）疫苗部的首席科學家Rino Rappuoli，他過去在瑞士諾華擔任相同的職位，但是5年前諾華把大部分疫苗產業賣給了葛蘭素史克，所以他也轉到了GSK。這個交易在當時是被認為是諾華不錯的一個戰略行動，只是諾華想不到短短幾年后世界疫苗界就因為新冠的契機而大躍進了，人算不如天算。
疫情以來，葛蘭素史克和另一家業內大牛賽諾菲合作，也有自己的疫苗項目。他們做的是純化的病毒刺突蛋白疫苗，但是目前進展不力，1-2期臨床結果顯示該疫苗在老年人體中誘導抗體產生不足，目前正在優化佐劑的配方，離上市大概還需一年的時間。
這篇重要的文章揭示了未來疫苗推廣應用中面臨的嚴峻前景。這雖然是一個實驗室研究，但是卻模擬了新冠病毒在人類社會中的傳代和突變的真實情況。比如，文獻中曾報道過一個慢性新冠病人和病毒苦斗了小半年，病毒在同免疫系統的自然較量過程中發展出不少突變，其中就含有這次人工誘導出來的E484K突變。
到目前為止，已知自然發生在新冠刺突蛋白上的突變，已多達1100多個。在此文中人工篩選到的抗體逃逸型毒株含有三個突變，讓我們聯想到讓人為之色變的英國和南非型突變，也是在刺突蛋白上有三個突變（），讓他們的傳播力大增。暫時幸運的是，目前尚無證據認為英國突變株會讓感染者失去輝瑞或者Moderna疫苗提供的保護力。而此文中的抗體逃逸型突變，也并沒有增強的繁殖力。
那么，這篇研究文章是否會降低人們接種新冠疫苗的意愿呢？正如有的讀者無奈笑談道：不管打什么疫苗，都是給未來的逃逸型突變株騰地方罷了。
不能單純這樣看。
在本次試驗中，病毒在14次傳代后才獲得對付抗體的完全抗性；而在自然的傳播中，全球目前感染人數已達七千萬，加上未檢測出的，總數肯定超過一億，這就是一億個活病毒培養皿。病毒的傳代次數越多，它們繁殖的培養皿越多，它們找到危害型突變的幾率就越大。
而疫苗，不論是多么不完美的疫苗，都是目前掐斷病毒繁殖和傳代，也就是遏制突變積累的最有效利器。
圖片來自網絡
參考資料：
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.12.28.424451v1
https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/sanofi-and-gsk-announce-a-delay-in-their-adjuvanted-recombinant-protein-based-covid-19-vaccine-programme-to-improve-immune-response-in-the-elderly/
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