Nat Metab | 黃波團隊揭示肝臟胰島素抵抗底層機制：滅活的GSK-3β被活性氧再激活

糖尿病是當今世界極為嚴峻的公共衛生挑戰，目前全球約有5.89億成年人患有糖尿病，且其發病率仍在上升。肝臟胰島素抵抗（Hepatic Insulin Resistance,HIR）是糖尿病發生、發展的關鍵環節。肝臟正常調控血糖可歸納為兩個方面：饑餓時，肝臟分解糖原（葡萄糖的聚合體）釋放葡萄糖入血，同時將非糖物質如乳酸轉變為葡萄糖，維持血糖濃度；進食后，葡萄糖進入肝臟儲存為糖原，同時抑制非糖物質轉化為葡萄糖，這一過程受胰島素調控。肝臟胰島素抵抗是指，進食后，葡萄糖不僅不能夠儲存為糖原，而且肝臟還將非糖物質轉化為葡萄糖釋放到血液中，導致外周血過高的葡萄糖濃度。HIR出現往往早于臨床可檢測的血糖異常，且缺乏特異性生物標志物，其逆轉是糖尿病早期防治的核心抓手，然而目前對于HIR形成機制依然認識不清，制約了糖尿病的早防早治及新型藥物研發。

2026年4月2日，中國醫學科學院基礎醫學研究所黃波團隊在Nature Metabolism發表題為：Revitalizing p-GSK-3β via cysteine sulfenylation promotes hepatic insulin resistance by differentially regulating glycogenesis and gluconeogenesis的研究論文，解開了肝臟胰島素抵抗（HIR）形成的根本過程，揭示活性氧（ROS）是HIR形成的罪魁禍首。

對健康個體而言，進食后胰島素分泌，其信號通過激活AKT，磷酸化GSK-3β的Ser9位點，使得GSK-3β失活，從而促進糖原合成并抑制糖異生。然而，在HIR發生早期，盡管上游胰島素信號通路保持完整，能夠將GSK-3β磷酸化，但GSK-3β的酶活性并沒有消失，依然高效磷酸化糖原合成酶，從而使得后者失活，抑制葡萄糖儲存為糖原。因此，磷酸化的GSK-3β如何從非活性狀態重新獲得活性是HIR形成與否的分水嶺。

團隊通過大量研究發現在HIR狀態下，肝細胞的ROS水平會升高，后者對GSK-3β第178位半胱氨酸（Cys178）位點進行氧化（次磺酸化修飾，SH變為SOH），竟原本因磷酸化而處于失活狀態的p-GSK-3β重新激活。再活化的 p-GSK-3β 一方面磷酸化肝糖原合酶終止糖原生成，另一方面解除被胰島素抑制的轉錄因子 FoxO1，FoxO1進而轉錄激活糖異生關鍵酶的表達，將非糖物質轉變為葡萄糖。這樣，肝臟不但不能夠將外周血中的葡萄糖進行儲存，而且還向外周血釋放葡萄糖，造成血糖升高。這種HIR形成機制在小鼠糖尿病模型、2型糖尿病和脂肪肝病人肝組織、以及人肝臟類器官中均得到驗證，揪出肝細胞過多產生的ROS是胰島素抵抗的元兇。

隨著當代科技的進步，大量人工合成的化合物通過人類的口和胃腸進入到肝臟，這些成分在肝臟需要進行生物轉化，其不可避免地導致ROS生成。本研究這種底層邏輯的揭示對糖尿病的早防早治具有重要意義，為新型糖尿病藥物研發提供了理論指導。

黃波教授為論文通訊作者，課題組助理研究員陳潔、博士后劉卓航、博士生姜懿珅、江蘇省人民醫院副主任醫師古鑒為論文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01507-x

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