TCE還有新機會？3個新立項策略！

TCE火爆的不能再火爆了，但內(nèi)卷主要集中在血液瘤和自免的CD19、BCMA、CD20這些老牌靶點上！

基于TCE已經(jīng)在多個臨床中證明了自己的實力，那下一步的立項策略和機會點是什么？

既不能太激進，也不能太保守，胖貓梳理了幾個邏輯并找到了幾家在這個方向上已經(jīng)開始做早期探索的對標(biāo)公司。看看這些藥企在打什么小算盤？

1、告別老三樣，深挖新靶點

當(dāng)CD19、BCMA、CD20這些B細(xì)胞表面的當(dāng)紅炸子雞已被玩得滾瓜爛熟，甚至都審美疲勞了。

TCEs靶點的下一塊肥肉在哪？藏得更深、更刁鉆的非典型靶點有哪些？

Clasp Therapeutics的pHLAre平臺和Crossbow Therapeutics的T-Bolt分子，就瞄準(zhǔn)了胞內(nèi)靶點，識別通過HLA分子呈遞到細(xì)胞表面的分子碎片肽段-HLA復(fù)合物。

圖注：Clasp Therapeutics

圖注：Crossbow Therapeutics的T-Bolt

那些藏在細(xì)胞內(nèi)部、能通過HLA呈遞的腫瘤特異性肽段，肯定是未來出爆點的地方。

這就要求技術(shù)平臺不僅要懂細(xì)胞表面抗原，更要深入研究腫瘤基因組學(xué)、蛋白組學(xué)和抗原呈遞機制，找到那些真正獨一無二的靶點。

除此外，還有公司在探索一些不像 CD19那么大眾的 表面靶點！

Adaptin Bio的EGFRvIII就是個好例子。它不是泛泛地抓所有EGFR，而是專門挑膠質(zhì)母細(xì)胞瘤特有的EGFRvIII突變型。這種獨一份的靶點，能最大程度保證TCEs只攻擊癌細(xì)胞，不傷及無辜。

NovalGen的ROR1也類似。這個靶點在某些血癌和實體瘤中高表達，但在正常組織中很少見，也是一個值得深入挖掘的精準(zhǔn)靶點。

所以靶點不再求多，而是求精和獨！

選擇在特定病理細(xì)胞中特異性高表達、在正常細(xì)胞中表達極低的靶點，甚至某個基因突變產(chǎn)生的特定抗原，是未來TCEs立項的重要方向。

2、TCEs的精巧設(shè)計，不當(dāng)野蠻人

早期TCEs就像愣頭青，一上來就硬拉著T細(xì)胞去打架，結(jié)果經(jīng)常誤傷友軍，搞出細(xì)胞因子風(fēng)暴CRS。

所以大家學(xué)聰明了，開始在分子設(shè)計上玩高級定制。

Janux Therapeutics的TRACTr平臺就是個典型。它的TCEs在體內(nèi)溜達的時候是休眠狀態(tài)，不主動惹事。

只有進入腫瘤微環(huán)境，遇到特定暗號比如腫瘤特有的酶，TCE才會被激活，露出攻擊模式，開始召喚T細(xì)胞。

就像給TCE裝了智能導(dǎo)航，只有到目的地才解鎖攻擊模式，大大降低了誤傷風(fēng)險。

NovalGen的AutoRegulation平臺更絕，它給TCEs加了一個自限系統(tǒng)。

TCE在激活T細(xì)胞同時，還能自己踩剎車，不讓T細(xì)胞興奮過頭，引起過度免疫反應(yīng)。TCE自帶智能芯片，根據(jù)戰(zhàn)場情況自動調(diào)節(jié)火力大小，確保消滅敵人不傷及平民。

TCEs不再簡單牽線搭橋，通過條件激活或內(nèi)源調(diào)控，實現(xiàn)更高安全性，從野蠻人變成精準(zhǔn)外科醫(yī)生。

另一點，現(xiàn)在大家開始玩組隊。CDR-Life的M-gager平臺是三特異性分子，除了抓住靶細(xì)胞和T細(xì)胞的CD3，還能同時結(jié)合T細(xì)胞上的其他靶點（比如共刺激分子），或同時抓腫瘤細(xì)胞的兩個靶點。

所以TCEs的設(shè)計將越來越復(fù)雜，從簡單的雙向奔赴到多點協(xié)同。通過多特異性設(shè)計，不僅能增強T細(xì)胞激活效率，還能克服腫瘤異質(zhì)性，或更精細(xì)地調(diào)控免疫反應(yīng)。

3、藥物遞送的乾坤大挪移

再好的藥，送不到位也白搭。對TCEs來說，如何精準(zhǔn)高效地抵達病灶是個大學(xué)問。

Adaptin Bio的BRiTE平臺，就專門研究怎么給TCEs辦一張通行證，讓它們能穿過守衛(wèi)森嚴(yán)的血腦屏障。

這不光是對TCEs分子結(jié)構(gòu)的改造，更是在研究如何利用或欺騙BBB的轉(zhuǎn)運機制。

對于CNS疾病，TCEs的立項必須把BBB滲透作為核心技術(shù)指標(biāo)。新的分子穿梭機制，或設(shè)計能通過特定受體轉(zhuǎn)運的TCEs將是關(guān)鍵。

除此外實體瘤內(nèi)部環(huán)境復(fù)雜，基質(zhì)多、血管少、壓力高，就像個地雷陣，TCEs進去很容易被困住或失效。

所以針對實體瘤的TCEs，需要深入研究如何優(yōu)化分子大小、電荷、親疏水性等物理化學(xué)性質(zhì)，以提高其在腫瘤間質(zhì)中的擴散能力；或者探索與腫瘤微環(huán)境中的特定基質(zhì)成分相互作用，來引導(dǎo)藥物聚集。

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