KRAS G12C 共價抑制劑：肺癌靶向藥的關鍵分子砌塊哌嗪立體異構體工藝新進展

前言

通過對不需要的哌嗪立體異構體進行二聚化和再循環，可以更持久、簡潔和高產地合成手性Adagrasib的結構單元。因此，非選擇性鍵的形成類似于正式的對映選擇性氮雜Michael反應。這一策略縮短了研發時間，省去了氰化鈉的處理，取消了兩個化學鍵形成操作，并將工藝質量強度降低了近 3 倍。總產率從 34% 提高到 74%。

哌嗪立體異構體的工藝合成

Adagrasib 是美國食品及藥物管理局批準的 KRASG12C 抑制劑。最近披露了其商業化（1）和第二代（10）生產路線。哌嗪結構單元的需求量達到了公噸級別，而在這兩種情況下，獲得該片段都具有一定的難度。

• 第一代路線需要六個合成步驟才能得到羧基芐基（Cbz）保護的哌嗪，總產率為 20%。

• 第二代阿達格拉西卜路線需要游離二胺（(S)-2-哌嗪乙腈二鹽酸鹽，通過四個成鍵過程以較短的順序制得，總收率為 34%。

• 基于氰化鈉的危險性、高廢物產生量和低產量等限制，本文介紹一條不需要氰化物的新路線。

在第一代合成過程中，阿達格拉西卜中間體的二聚體化為改進哌嗪合成提供可能。

• 通過Michael加成法構建哌嗪核心，設計出一條無需氰化鈉處理的哌嗪合成路線。

• 首先，羥基丁腈與甲磺酰氯在 5 體積的二氯甲烷中反應，以活化醇。

• 由于間甲基化的底物在胺堿存在下容易快速消除，從而形成 E/Z 異構體混合物的丙烯腈，因此會刪除構型不正確的立體中心。

• Michael受體是形成哌嗪的活性物質，因此得到的哌嗪是外消旋混合物。胺的親核攻擊首先發生在烯烴親電體上，隨后氯發生位移以關閉環。

• 該反應的測定產率（AY）和相應的分離產率（IY）都非常高。純度極高。

• 根據與相關分子的結構相似性，(S)-Mandelic acid被確定為光學分辨的候選分子，且應用成功。

• 哌嗪的對映體純度和回收率都很高，但該工藝仍存在不足之處。由于鍵的形成缺乏立體選擇性，母液中損失了 50% 的 (R) 異構體。

• 為了將(R)-異構體轉化為(S)-異構體并實現理想的高產生產工藝，研究者對立體化學進行探索，離去基團是一個二烷基胺，因此可以預期在更苛刻的條件下會發生縮合反應。

• 濃縮富含 (R) - 異構體的母液，通過觀察(R)-異構體在不同溶劑中的微波外延。選擇既能加快表聚速率，又能擴大溫度和壓力操作范圍乙二醇作溶劑。
  

• 通過連續哌嗪合成、光學解析和母液外延反應生產光學純哌嗪的生產流程圖。

• 在生產過程中循環使用不同批次的材料，創造出一種類似于 "宏"-CIDT 的方案更有吸引力。

• 從表聚反應中分離出的游離堿可以簡單地添加到隨后的扁桃酸光學分辨批次中。

• 在 75 克的規模上進行了幾次光學解析、母液表聚和游離基回收循環，以模擬大規模生產活動。

• 生產出了扁桃酸鹽（～500 克），結果與預期基本吻合，在游離基回收率為 95% 時達到了預測產量。

• 第四次運行后，產率達到穩定狀態并超過 90%。該材料的光學純度超過了 (S) 異構體的 99%。

• 這比典型的光學分辨率有了顯著提高，并消除了與處置不正確的立體異構體有關的主要缺點。

與對映體不純的起始原料（(S)-環氧氯丙烷）相比，將這一改進與哌嗪合成的改進結合起來，就能得到更高效的 2。總產率提高了一倍多，達到 74%，PMI 從 276 降至 105。

參考文獻：

David R. Snead. et al. Stereochemical Editing via Coupled Epimerization and Optical Resolution to Sustainably Manufacture a Key Adagrasib Building Block. rg. Process Res. Dev. 2023, XXXX, XXX, XXX-XXX.

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