閆敏教授：PHILA研究再登BMJ，夯實吡咯替尼聯合治療一線地位，引領HER2陽性乳腺癌腦轉移全程管理

2026年3月，PHILA研究再次發表于《英國醫學雜志》（BMJ），這也是該研究繼2023年首次見刊BMJ后的再度發表，標志著其在HER2陽性晚期乳腺癌治療領域的持續影響力與學術價值。此次更新的長期隨訪數據進一步夯實了吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽（PyroHT）在晚期一線治療中的地位，也為該“中國方案”在臨床實踐中的規范應用提供了更為完整的循證支持。

值得注意的是，本次更新的研究結果提示，PyroHT一線治療HER2陽性晚期乳腺癌可延緩首次腦轉移的發生時間1。此前，由河南省腫瘤醫院閆敏教授牽頭發起的PERMEATE研究、Post-PERMEATE研究亦證實了吡咯替尼聯合卡培他濱在HER2陽性乳腺癌腦轉移患者中的突破性療效。吡咯替尼在HER2陽性腦轉移全程管理中的價值受到了廣泛的關注。基于此，醫脈通誠邀閆敏教授接受專訪，解讀本次PHILA研究更新的長期隨訪數據，深入剖析吡咯替尼在HER2陽性乳腺癌腦轉移中的治療進展，探討其在HER2陽性晚期乳腺癌治療中的核心價值，為優化HER2陽性乳腺癌腦轉移臨床實踐提供重要參考。

醫脈通

PHILA研究長期生存結果顯示，吡咯替尼聯合方案用于HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療，不僅為患者帶來了明確的生存獲益，還可有效延緩首次腦轉移的發生時間。針對這一陽性結果，您如何評價吡咯替尼聯合方案的臨床價值與意義？同時，作為深耕于乳腺癌腦轉移治療領域的專家，您如何看待該聯合方案在延緩腦轉移發生方面的表現？

閆敏教授

作為一項隨機、對照Ⅲ期臨床試驗，PHILA研究探索了吡咯替尼聯合曲妥珠單抗和多西他賽，對比安慰劑聯合曲妥珠單抗和多西他賽晚期一線治療HER2陽性乳腺癌的療效與安全性1。主要研究終點研究者評估的無進展生存期（PFS），已于2023年首次發表在BMJ雜志上，其長期隨訪結果也于近期再次登上該期刊。基于此，以下我們將對其最新數據進行系統解讀。

首先，在生存獲益方面，吡咯替尼聯合方案顯示出持久且顯著的PFS改善與總生存期（OS）獲益趨勢1。本次更新的數據顯示，中位隨訪45.5個月時，吡咯替尼組中研究者評估的PFS獲益持續存在，HR值為0.44，疾病進展風險降低了56%1。吡咯替尼組5年的PFS率為29.2%，明顯優于安慰劑組的4.3%1。值得一提的是，在既往接受過曲妥珠單抗（新）輔助治療的患者中，吡咯替尼組的中位PFS長達62.8個月，而對照組僅為10.4個月1。目前OS數據尚未成熟，但吡咯替尼組1至5年期間的OS率均明顯優于安慰劑組，兩組5年OS率分別為65.7%和58.5%（HR=0.74），死亡風險降低了26%1。這些長期隨訪數據進一步確證了PyroHT方案的有效性。

圖1 既往接受過曲妥珠單抗（新）輔助治療患者的PFS1

其次，吡咯替尼聯合治療方案延緩了首次腦轉移的發生時間。最新數據顯示，吡咯替尼組與安慰劑組患者的首次腦轉移發生時間中位數分別為16.6個月和9.1個月，吡咯替尼的加入將首次腦轉移發生時間延緩了7.5個月1。

在安全性方面，吡咯替尼聯合方案展現出良好的可控性和耐受性。研究中，兩組患者的多西他賽中位用藥周期均為8個周期。多西他賽停藥后，所有不良事件的發生率均明顯下降。以研究中需特別關注的腹瀉事件為例，多西他賽停藥后，吡咯替尼組任何級別腹瀉的發生率從98.4%降至79.9%，其中3級腹瀉的發生率從46.2%顯著下降至16.1%1。在整個研究過程中，未報告4級或5級腹瀉事件，表明該不良事件在臨床實踐中是可控的。

基于該研究陽性結果，PyroHT方案已成為HER2陽性晚期乳腺癌一線標準治療選擇，并被納入國家醫保目錄，獲《中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌診療指南》Ⅰ級推薦。此次長期隨訪數據的發表，為該方案的OS獲益提供了有力的循證醫學證據。吡咯替尼聯合治療不僅能為總人群帶來持久的生存獲益，還能改善曲妥珠單抗經治等相對難治人群的PFS，同時能有效延緩腦轉移的發生。在安全性方面，停用多西他賽后，吡咯替尼聯合曲妥珠單抗的維持治療方案顯示出良好的耐受性，整體安全可控。

醫脈通

吡咯替尼聯合治療方案不僅能有效延緩HER2陽性乳腺癌首次腦轉移的發生，在腦轉移治療領域也取得了關鍵進展。此前您領銜開展的PERMEATE研究，為臨床實踐提供了重要的循證依據，能否請您為我們回顧并解讀一下這項研究的關鍵結果？

閆敏教授

PERMEATE研究是一項針對HER2陽性乳腺癌伴活動性腦轉移患者的單臂雙隊列研究，隊列A入組了59例未接受過放療的新發腦轉移患者，隊列B入組了19例放療后腦部病灶再次進展的患者，雙方均接受吡咯替尼聯合卡培他濱治療2-3。

結果顯示，隊列A的顱內客觀緩解率高達74.6%，其中11.9%的患者達到了完全緩解，中位顱內PFS為13.6個月，中位OS長達35.9個月，將近3年2-3。上述療效數據直接證實吡咯替尼聯合卡培他濱可有效控制腦轉移病灶，延緩HER2陽性活動性腦轉移疾病進展。此外，隊列A中14例患者在顱內進展后接受局部放療，并繼續吡咯替尼聯合卡培他濱治療3。這部分患者的中位第二次無進展生存期（PFS2）達12.3個月，提示具有中樞神經系統（CNS）活性的方案治療中若出現顱內病灶進展，聯合局部放療并繼續原方案，或可為患者帶來持續有效的疾病控制3。

圖2 PERMEATE研究隊列A的OS數據3

考慮到隊列B入組人群為腦轉移放療后再進展的患者，其療效受到多方面因素的影響，且該隊列入組患者數量未達預設要求，因此數據僅供參考。該隊列的顱內客觀緩解率為42.1%，中位顱內PFS為5.7個月，中位OS為30.6個月3。

綜上所述，這一研究結論告訴我們，吡咯替尼聯合卡培他濱可以有效控制HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移患者的顱內及顱外病灶。對于新發癥狀可控，不急需局部治療的腦轉移患者，優先應用吡咯替尼聯合卡培他濱可以延緩CNS損傷，在保持生活質量的同時帶來長期生存。

醫脈通

與此同時，圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公布的Post-PERMEATE研究，同樣是您與團隊在吡咯替尼聯合卡培他濱基礎上，探索放療介入時機的重要成果，為HER2陽性乳腺癌腦轉移治療優化提供了新證據。能否請您為我們分享一下這項研究的關鍵設計和主要成果？

閆敏教授

2025年SABCS大會上，Post-PERMEATE研究成果以壁報形式發布并引發關注。該研究為我國41個中心參與的多中心、回顧-前瞻雙向真實世界研究，納入287例HER2陽性乳腺癌伴腦轉移患者，均接受吡咯替尼聯合卡培他濱治療，按是否聯合放療及放療時機分為三組：隊列A（未放療，135例，活動性腦轉移88.9%）、隊列B（藥物治療3個月內同期放療，122例，活動性腦轉移61.5%）、隊列C（放療結束3個月后啟動全身治療，因臨床少見樣本量少僅納入30例）4。截至2025年5月6日，隊列A與隊列B的中位隨訪時間分別為35.9個月和45.3個月4。數據顯示，隊列B的顱內PFS顯著優于隊列A，分別為20.7個月和15.5個月（P=0.007），但兩組的總體中位PFS（15.5 vs. 15.0個月）和中位OS（37.3 vs. 35.4個月）均未顯示出統計學差異4。

圖3 Post-PERMEATE研究中兩組的顱內PFS與總體PFS4

這一研究結果表明，在吡咯替尼聯合卡培他濱的基礎上同步聯合放療，雖能顯著改善顱內病灶，但顱內PFS的延長并未轉化為總體PFS或OS獲益。因此，對于癥狀可控、不急需局部干預的HER2陽性乳腺癌腦轉移患者，優先使用具有中樞活性的藥物治療、酌情延遲放療的策略是可行的臨床選擇。該研究為這類患者的個體化治療策略提供了新的循證依據。

醫脈通

目前，HER2陽性晚期乳腺癌治療存在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）、抗體偶聯藥物（ADC）、大分子單抗等多種治療選擇，在該類疾病的治療排兵布陣中，您如何看待以吡咯替尼為代表的TKI類藥物的治療地位？

閆敏教授

在作用機制方面，以吡咯替尼為基礎的聯合治療方案在HER2陽性晚期乳腺癌治療中具有不可替代的優勢。作為一種口服的泛HER TKI，吡咯替尼可以穿透細胞膜，進入HER受體細胞內，不可逆地與酪氨酸激酶結合，從而直接持久地抑制磷酸化以及下游信號的傳導。得益于小分子藥物特性，吡咯替尼更容易穿透血腦屏障，在CNS內維持有效的藥物濃度，控制腦轉移病灶，以及潛在的腦部微轉移灶。同時，吡咯替尼可與曲妥珠單抗聯合，分別作用于細胞內和細胞外的HER2信號通路，在協同增效的同時，通過ADCC效應強效地抑制腫瘤細胞，有效地保障顱外療效和中樞的活性，對腦轉移患者或腦轉移高危人群具有重要的價值。這些作用機制優勢在多項研究中得到了充分驗證。

HER2陽性乳腺癌患者是腦轉移高危人群，發生率約為25%-50%，且腦轉移患者通常預后較差，約有20%的乳腺癌患者因腦轉移而死亡5-6。既往臨床缺乏高效且具有CNS活性的藥物治療方案，腦轉移治療以手術、放療等局部治療為主，患者OS明顯低于無腦轉移人群7。PERMEATE研究打破了這一治療格局，為HER2陽性乳腺癌腦轉移提供了吡咯替尼聯合卡培他濱的全身治療方案，當前該方案已被納入《CSCO乳腺癌診療指南》。Post-PERMEATE研究進一步證實優先采用吡咯替尼聯合卡培他濱治療，與同期放療隊列的PFS和OS均無統計學差異，提示對于無癥狀或局部癥狀可控的患者，暫緩腦部放療，可在不影響生存期的同時，避免過早接受局部治療所致的CNS不良反應，改善生活質量。

除此之外，本次PHILA研究更新的隨訪數據證實，PyroHT一線治療晚期HER2陽性轉移性乳腺癌，可延緩首次腦轉移發生。該獲益可能與吡咯替尼聯合曲妥珠單抗的協同作用機制，以及吡咯替尼對影像學隱匿的顱內微病灶的治療作用相關，提示PyroHT一線治療方案具備明確中樞保護價值。

綜合來看，系列研究充分展現了不同吡咯替尼聯合方案對HER2陽性晚期乳腺癌腦轉移兼具預防與治療作用，且安全性良好，可改善患者生存與生活質量。這些成果將有力推動臨床醫生優先選用具有CNS活性的治療方案，促使HER2陽性乳腺癌腦轉移管理進入主動預防、追求高質量長期生存的全程管理新階段。

專家簡介

閆敏 教授

• 河南省腫瘤醫院乳腺內科病區主任，主任醫師，碩士生導師

• 中國臨床腫瘤學會（CSCO）乳腺癌專家委員會常務委員

• 中國女醫師協會乳腺疾病研究中心專業委員會常務委員

• 國家衛生健康委能力建設和繼續教育腫瘤學專家委員會委員

• 河南省腫瘤診療質量控制中心乳腺癌專家委員會副主任委員

• 河南省腫瘤臨床學會乳腺癌專家委員會副主任委員

• 河南生命關懷協會乳腺專業委員會副主任委員

• 河南省醫院協會乳腺疾病管理與創新分會副主任委員

• 以第一作者或通訊作者在《Lancet Oncol》2022年、《Nature Communications》2023年、《EClinicalMedicine》2024年、《JAMA Oncol》2025年、《BMC Medicine》2026年發表文章各1篇。以共同第一作者在《Lancet Oncol》2021年、《BMJ》2023年、《J Clin Oncol》2024年、《STTT》2026年、《BMJ》2026年（已接收）發表文章各1篇

• 2023年獲河南省醫學科技一等獎和河南省教育廳二等獎；2024年獲河南省科技進步二等獎

參考資料：

1.Fei Ma, et al. British Medical Journal. 2026;392:e087259

2.Yan M, et al. Lancet Oncol. 2022;23(3):353–361.

3.Yan M, et al. EClinicalMedicine. 2024 Sep 20;76:102837.

4.Limin Niu,MM, et al. 2025 SABCS PS5-02-10.

5.Zimmer A.S., et al. Cancer Rep. 2022;5:e1274.

6.Zahid K.F., et al. Oman Med. J. 2019;34:412–419.

7.Matsuo, Satomi et al. Breast cancer research and treatment vol. 162,1 (2017): 169-179.

撰寫：Phoebe

審校：Ninian

排版：Atai

執行：Zelda

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