精準靶向清除腫瘤細胞！這類偶聯療法正讓癌癥患者迎來治療新希望

編者按：偶聯藥物通過將與靶蛋白結合的配體與功能性載荷連接，實現向特定組織或細胞精準遞送載荷的效果。除了抗體偶聯藥物（ADC）之外，放射性偶聯藥物（RDC）、多肽偶聯藥物（PDC）以及寡核苷酸偶聯藥物等新興偶聯模式也不斷涌現。藥明康德旗下WuXi TIDES搭建了為寡核苷酸、多肽及復雜化學偶聯藥物開發提供一體化服務的CRDMO平臺，覆蓋從藥物發現、CMC開發及商業化生產的全生命周期，尤其借助藥明康德在化學業務方面的豐富經驗，為賦能新一代偶聯療法奠定了堅實基礎。近日，一篇發表于Drug Design, Development and Therapy的綜述系統梳理了PDC療法的作用機制與進展。本文將該報道并結合公開資料，對這一領域的研究進展進行梳理與介紹。

癌癥患者在接受化療時，常常要承受脫發、惡心、免疫力下降等一系列嚴重的副作用。這是因為傳統化療藥物在攻擊癌細胞的同時，也“誤傷”了許多快速分裂的健康細胞。正因如此，當前癌癥療法的研發重點正逐步轉向提升治療的精準性——力求精準打擊腫瘤細胞，同時最大限度地保護正常組織。

在這一背景下，一類被稱為多肽偶聯藥物（PDC）的新型靶向治療藥物，正吸引大量研究者的關注。PDC的結構由三部分構成：負責精準識別腫瘤細胞的多肽、具有細胞毒性作用的藥物載荷，以及連接兩者的連接子。其設計的精妙之處在于，多肽部分能夠特異性地將藥物引導至腫瘤部位，連接子則確保藥物只有在進入癌細胞后才會被激活釋放，從而顯著降低對健康組織的損傷。

由于分子量較小，PDC具有一系列特殊的抗癌優勢。首先，PDC具備較強的腫瘤穿透能力。由于腫瘤內部的血管結構紊亂、組織間隙壓力較高，大分子藥物往往難以深入腫瘤核心區域，容易被“困”在血管周圍。而PDC憑借其小尺寸優勢，能夠更輕松地跨越這些屏障，直達腫瘤深部。其次，PDC的低免疫原性也是其一大亮點。由于分子較小，其不易被免疫系統識別，因此引發過敏等不良反應的風險較低。

2018年，美國FDA批準了177Lu-DOTATATE——一種生長抑素類似物與放射性核素組成的PDC藥物，用于治療胃腸胰神經內分泌腫瘤。截至目前，還有一些PDC藥物已經進入了臨床階段，例如紫杉醇與Angiopep-2肽組成的PDC，目前正被研究用于治療乳腺癌腦轉移等顱內轉移瘤。這篇綜述從PDC設計的3個關鍵要素（肽、連接子、藥物載荷）出發，解讀了PDC分子的作用機制以及實例。

靶向肽：助力精準追蹤癌細胞

作為識別癌細胞的特定分子，多肽的多樣性決定了其靶向能力的廣度與特異性——不同序列的多肽，能夠識別不同腫瘤細胞表面的特征分子，實現“量身定制”的精準打擊。這篇綜述首先介紹了PDC藥物中常見的多肽類別，例如腫瘤靶向多肽、細胞穿透多肽，這些多肽可以促進藥物的膜穿透和細胞內毒性。

RGD肽是一類能有效靶向腫瘤的多肽類型。它能特異性識別整合素，后者在許多腫瘤的血管內皮細胞上高表達，但在正常血管中卻幾乎不出現。通過靶向整合素，RGD肽能夠將藥物精準引導至腫瘤的血管系統，從而切斷營養輸送，實現“餓死腫瘤”的目標。

圖片來源：123RF

Angiopep-2肽則是一種促進細胞穿透的代表性多肽。它的序列經過特殊設計，對一種在腦毛細血管內皮細胞上高密度表達的蛋白受體——低密度脂蛋白受體相關蛋白1，有著非常高的親和力。因此，Angiopep-2能夠進一步地幫助載荷藥物繞過血腦屏障，將藥物遞送至腦部腫瘤。對于面臨腦轉移的癌癥患者而言，這種穿透能力無疑提供了全新的治療希望。

LyP-1肽可聚焦于腫瘤微環境中最為頑固的區域。它能夠特異性識別腫瘤內部的缺氧細胞以及與腫瘤相關的巨噬細胞。這些細胞通常處于腫瘤核心區域，對常規治療具有較強的耐藥性，是腫瘤復發與進展的“堡壘”。精準靶向這些細胞，有助于提升治療深度，抑制腫瘤的再生能力。

而生長抑素類似物則是從基礎研究走向臨床應用的經典案例。這類多肽能夠高親和力地結合神經內分泌腫瘤細胞表面過表達的生長抑素受體，將放射性核素精準投送至腫瘤部位。基于這一機制開發的放射性藥物177Lu-DOTATATE（商品名Lutathera）已獲批用于治療胃腸胰腺神經內分泌腫瘤，成為多肽偶聯藥物臨床轉化的重要里程碑。

連接子：智能開關釋放藥物

盡管連接子看似只是一個連接部件，但它的設計卻是PDC藥物成功與否的關鍵。一個理想的連接子需要在血液中保持穩定，確保藥物不會提前釋放；一旦進入癌細胞，又要能夠迅速“斷開”，釋放藥物發揮殺傷作用。

現在，常用的切割型連接子能夠響應腫瘤特有的環境變化而斷裂。例如，酸敏感連接子能在血液的中性環境保持穩定，但一旦進入腫瘤的酸性微環境，就會迅速斷裂釋放藥物。

氧化還原敏感連接子利用的則是細胞內外的“氧化還原梯度”。癌細胞內部含有高濃度的谷胱甘肽，這種物質能夠切斷二硫鍵，而在血液中谷胱甘肽濃度很低，連接子保持穩定。這種設計實現了“細胞外穩定，細胞內釋放”的精準控制。

此外，酶敏感連接子能夠被腫瘤組織中高表達的特定酶，如組織蛋白酶B識別并切割，實現更精確的藥物釋放。近年來，科學家們還開發出了雙響應連接子，同時具備兩種切割機制，進一步提高釋放的特異性，確保藥物只在腫瘤部位激活。

藥物載荷：多樣化的殺傷武器

有了引導的多肽，以及幫助穩定釋放的連接子，PDC的最后一環——藥物載荷就能大顯身手了。PDC搭載的藥物可以是多種多樣的，科學家們能根據不同的治療需求選擇合適的“彈藥”。

傳統化療藥物如阿霉素、紫杉醇是常用的載荷。這些藥物雖然效果強大，但缺乏選擇性，直接使用會引起嚴重的全身毒性。而通過多肽的靶向遞送，可以大大提高它們的安全性。

以阿霉素為例，它是一種高效的抗腫瘤藥物，但會引起嚴重的心臟毒性。因此，有研究將阿霉素通過酸敏感連接子與靶向肽偶聯。在小鼠三陰性乳腺癌模型中，這種PDC更多地在腫瘤中積累，同時正常器官的暴露量下降，細胞毒性也顯著減輕。

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紫杉醇是另一種常用載荷，它能穩定細胞微管，阻止癌細胞分裂。Angiopep-2與三分子紫杉醇偶聯形成的ANG1005能夠突破血腦屏障，將紫杉醇遞送到腦轉移灶中。臨床研究表明，對于乳腺癌的腦轉移患者，ANG1005的顱內臨床獲益率達到77%，中位總生存期約8個月，顯著優于歷史對照。

放射性同位素則是PDC的另一類重要載荷。Lutathera就是將發射β射線的177Lu通過螯合劑連接到生長抑素類似物上。這個分子遭遇神經內分泌腫瘤細胞時，會被細胞內吞，隨后在細胞內釋放放射性同位素。其發射的β射線造成DNA雙鏈斷裂，精準殺傷腫瘤細胞。一項針對神經內分泌腫瘤的患者的3期臨床研究顯示，與對照組相比，在隨訪24個月的時間里，Lutathera治療使晚期死亡風險降低了約60%。

一體化平臺賦能偶聯藥物開發

盡管肽-藥物偶聯物前景廣闊，但要將其轉化為廣泛可用的臨床藥物，仍面臨諸多挑戰。例如提升PDC的穩定性仍是重要研發方向，這能幫助減少其在血液中的降解。腫瘤異質性是另一個重大挑戰，由于并非所有癌細胞都表達相同的靶點，同一腫瘤內不同區域的細胞也可能存在差異。這使得PDC只能殺傷部分癌細胞，而逃逸的細胞則會繼續增殖，導致腫瘤復發。面對這些挑戰，科學家們正在探索更多策略，加速PDC藥物惠及患者。

藥明康德旗下WuXi TIDES搭建的CRDMO平臺，為全球合作伙伴開發寡核苷酸、多肽藥物及相關化學偶聯物提供高效、靈活和高質量解決方案。

比如，在多肽偶聯藥物開發方面，WuXi TIDES全面的多肽平臺結合了小分子化學能力，支持多肽-毒素、多肽-金屬、多肽-GalNAc、多肽-寡核苷酸和放射性核素偶聯藥物等偶聯藥物的開發。WuXi TIDES的一體化平臺讓多個團隊能夠并行攻關，密切合作，顯著提高項目推進速度。

下面的這個案例將展示這一平臺如何助力合作伙伴，加速一款環肽-GalNAc偶聯藥物的研發進程。

在該案例中，合作伙伴的目標是將一款處于發現階段的環肽-GalNAc偶聯藥物推進至IND申請。然而，這一過程面臨多重挑戰：由于藥物分子結構復雜，并且合成過程中一個關鍵多肽中間產物溶解度很低，導致整體產率偏低。同時，合作伙伴以產品的最終商業化為核心目標，這也意味著在早期開發中，如何開發具有成本效益的生產工藝成為首要任務之一。

圖片來源：123RF

針對這些挑戰，WuXi TIDES的原料藥和制劑與分析團隊緊密協作，開展聯合攻關。首先要解決的是總產率偏低的問題。研發團隊利用WuXi TIDES內部的GalNAc合成能力，采取了一系列質量控制措施，成功解決了GalNAc原料中的關鍵性雜質問題。團隊通過添加合適的配體等舉措，為提高關鍵多肽中間產物的溶解度奠定了堅實基礎。通過對合成步驟的多重優化，團隊將總產率從發現階段的10%提高至20%，提升幅度高達100%。憑借多個團隊的高效協作，WuXi TIDES僅用12個月便順利將該藥物推進至IND申報階段。客戶對產率的顯著提升非常滿意，并決定繼續與WuXi TIDES團隊進行GMP生產合作。

在確保順利推進的同時，WuXi TIDES團隊還致力于降低藥物生產成本。他們對環肽-GalNAc偶聯藥物的生產和純化流程進行了系統性優化。通過替換昂貴的原材料，使原材料成本降低8%；將關鍵中間產物的生產步驟由8步縮減為7步，使整體生產成本再降低10%；并利用多柱逆流溶劑梯度純化（MCSGP）技術，在縮短生產周期的同時進一步降低了成本。最終，憑借這一系列持續優化措施，與早期的1公斤GLP批次相比，生產8公斤GMP批次時，每公斤的成本降低了71%。

未來，藥明康德將繼續依托其一體化、端到端的CRDMO平臺，支持合作伙伴推進包括多肽偶聯藥物、寡核苷酸偶聯藥物在內的多類偶聯藥物研發，助力前沿科技轉化為惠及全球患者的突破性療法。

參考資料：

[1] Tumor Targeting with Peptide-Drug Conjugates: Showcasing Key Progress and Hurdles. Drug Des Devel Ther. 2026 Feb 12:20:562135. doi: 10.2147/DDDT.S562135.

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