Cell Discovery｜“未病態”的Hallmarks：研究團隊提出解碼未病態的交叉科學新框架

復雜疾病并非從“健康”直接跨入“疾病”，二者之間存在一個關鍵卻長期被忽視的中間臨界階段——未病態（pre-disease state）。這一階段無明確疾病表型，但系統已臨近質變臨界點，直接決定疾病是否發生、何時發生，以及能否通過及時干預阻斷進展。

近日，Cell Discovery發表了他題為：Hallmarks of the pre-disease state: prevention and control of the pre-disease state, a tipping point between health and disease的社論（editorial）一文圍繞解碼“未病態”，提出一套跨學科理論與交叉科學框架：未病態并非模糊的經驗概念，而是可通過具有臨界性特征的hallmarks（標志性特征）進行系統性刻畫的特殊狀態。該研究不僅為中醫“治未病”理念提供了現代科學注解，更為復雜疾病的早期預警、精準識別及提前干預奠定了新的理論基礎。

從“治已病”到“治未病”：跨越中西醫認知鴻溝

“未病”概念源自中醫，核心是在疾病發生前開展識別與干預。疾病進程更適合被解讀為“正常態—未病態—疾病態”的連續動態過程，其中未病態是正常穩態失穩前的臨界狀態，與健康態高度相似。

長期以來，中醫雖強調“治未病”，卻缺乏可量化標準；現代西醫則多依賴“正常態/疾病態”對照式靜態研究，擅長區分健康與疾病，卻難以識別與健康差異不顯著的未病態樣本，導致這一關鍵階段常被臨床誤判為“正常”而忽視。

四大跨學科Hallmarks：首次系統解碼未病態

為明確未病態的核心特征，研究團隊提出：未病態并非單一分子指標異常，而是一種具有“臨界性（criticality） ”的系統狀態，并總結出四大跨學科hallmarks，從多維度解析其本質。

1. 物理學視角：臨界慢化與勢能升高

從物理學層面，疾病進展可看作系統在勢能景觀中的演化過程。正常態對應低勢能、高穩定性的“能量盆地”；當系統逼近未病態時，穩定性下降，受擾動后恢復速度顯著變慢，即“臨界慢化（critical slowing down, CSD）”，同時系統內部波動增強、對擾動更敏感。

值得注意的是，這種變化具有尺度依賴性：微觀分子層面已出現波動增強，而宏觀表型層面的信號可能被“平均化”，僅靠臨床表型難以直接發現未病態。

2. 數學視角：分岔點逼近與動力學失穩

從數學角度，未病態是系統逐步逼近分岔點的過程。隨著環境因素、基因突變、生活方式等參數緩慢變化，原本穩定的系統狀態逐漸喪失穩定性；當主導特征值逼近零時， 系統對小擾動的敏感性劇增，最終跨過臨界點發生質變，躍遷為疾病態。

這意味著，未病態并非普通“中間態”，而是系統即將從一個穩定吸引域跳入另一個狀態 前 的關鍵 狀態 ，即穩態失穩前的階段。

3. 信息學視角：熵增與不確定性上升

信息學層面，未病態的核心特征的是分子/網絡熵增加、系統不確定性升高。相較于正常態或疾病態中可預測、受約束的演化過程，未病態下系統時間依賴性減弱，未來行為的可預測性顯著下降。

研究指出，這種熵增并非單純隨機噪聲放大，而是臨界轉變臨近時動力學失穩的結果。因此，未病態的早期預警信號，更應聚焦于分布變化、熵變化及最優傳輸距離等動態指標，而非單純依賴靜態均值差異。

4. 生物醫學視角：網絡漲落與韌性下降

生物醫學視角下，未病態的直觀表現并非單個分子異常，而是分子網絡中部分網絡或節點出現高波動、強相關的協同變化——這正是動態網絡生物標志物（dynamic network biomarker, DNB）的核心內涵：當系統接近臨界狀態時，一組關鍵分子會協同波動，提示系統整體回復性（韌性）下降，即將失穩進入疾病態。

與正常態、疾病態中相對穩定的網絡結構不同，未病態的網絡雖已出現“漲落”，但這種狀態仍具有可逆性，這也是其具備早期識別和干預價值的關鍵所在。

研究范式革新：從“差異研究”到“波動研究”

基于上述四大hallmarks，研究團隊提出，未病態研究需突破傳統靜態“差異研究”的局限，轉向面向動態變化的“波動研究”與“過程研究”。目前，基于時間序列組學和網絡熵的早期預警方法，已為未病態識別提供了基礎；而人工智能（尤其是基礎大模型）的發展，有望整合多模態、多尺度數據，精準識別未病態、揭示DNB，為及時干預提供技術支撐。

醫學轉型：從“被動治療”到“主動預防”

研究團隊強調，解碼未病態是交叉科學的重要前沿，識別未病態只是第一步，更核心的問題是：能否在疾病真正發生前實現有效干預？現有研究表明，部分疾病相關轉變僅在跨過臨界點前干預有效，這意味著“干預時機”將成為未來醫學的關鍵科學問題。

總體而言，該研究提出的并非單一指標，而是一套系統性的未病態科學框架。它將中醫“治未病”思想與現代復雜系統理論、動態網絡理論及人工智能方法深度融合，為復雜疾病的早期預警、精準預防及臨界干預開辟了新路徑。“未病態hallmarks”有望推動醫學從“發現疾病、治療疾病”的被動模式，邁向“識別未病、防治疾病”的主動模式。

上海交通大學陳洛南教授、華南理工大學劉銳教授為該論文共同通訊作者；華南理工大學陳培教授、國科大杭州高等研究院劉小平教授為第一作者。

論文來源：https://www.nature.com/articles/s41421-026-00879-4

制版人：十一

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