動(dòng)態(tài)化學(xué)新思路，登上Nature Chemistry！

硫-硫鍵廣泛存在于天然產(chǎn)物、多肽蛋白質(zhì)、藥物分子以及合成聚合物材料中，其可控?cái)嗔雅c重組對(duì)于眾多科學(xué)和技術(shù)應(yīng)用至關(guān)重要。傳統(tǒng)上，二硫化物的交換反應(yīng)通常需要熱量、光照、機(jī)械力或化學(xué)試劑等外部刺激才能發(fā)生，而三硫化物的熱誘導(dǎo)交換雖然研究已有五十余年歷史，但通常需要在80-150°C的高溫下進(jìn)行，且需要數(shù)小時(shí)甚至數(shù)天才能達(dá)到平衡，過(guò)程中還會(huì)生成二硫化物和四硫化物等副產(chǎn)物。

澳大利亞弗林德斯大學(xué)Justin M. Chalker教授、賈中凡副教授、Michelle L. Coote教授合作，報(bào)道了一種前所未有的三硫化物自發(fā)交換反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)有機(jī)三硫化物暴露于某些極性非質(zhì)子溶劑（如二甲基甲酰胺DMF、二甲基乙酰胺DMA、N-甲基吡咯烷酮NMP和二甲基亞砜DMSO）時(shí)，可在室溫下數(shù)秒至數(shù)分鐘內(nèi)迅速建立交換平衡，且僅生成三硫化物產(chǎn)物，無(wú)需任何外源試劑、熱量、光照或其他刺激。這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了一種獨(dú)特的反應(yīng)機(jī)制，還為動(dòng)態(tài)組合化學(xué)、天然產(chǎn)物修飾以及可化學(xué)回收塑料的開(kāi)發(fā)提供了全新平臺(tái)。相關(guān)論文以“Spontaneous trisulfide metathesis in polar aprotic solvents”為題，發(fā)表在

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圖1 | 二硫化物和三硫化物中硫-硫交換反應(yīng)的總結(jié)，包括本研究中報(bào)道的不尋常的三硫化物復(fù)分解反應(yīng)。 a，二硫化物的硫-硫復(fù)分解反應(yīng)廣泛用于合成化學(xué)和生物化學(xué)，但通常需要添加化學(xué)試劑或其他能量輸入。b，三硫化物的硫-硫復(fù)分解反應(yīng)可在高溫下熱誘導(dǎo)發(fā)生，并通過(guò)自由基機(jī)制進(jìn)行。該過(guò)程非常緩慢，需要數(shù)小時(shí)才能達(dá)到平衡。該反應(yīng)中還會(huì)形成二硫化物和四硫化物。c，本研究發(fā)現(xiàn)，在極性非質(zhì)子溶劑如DMF中，三硫化物可發(fā)生極其快速且無(wú)需試劑的硫-硫復(fù)分解反應(yīng)。對(duì)這種不尋常反應(yīng)機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和理解，使其在動(dòng)態(tài)共價(jià)庫(kù)合成、復(fù)雜天然產(chǎn)物的選擇性修飾以及用于可回收塑料的硫-硫復(fù)分解聚合和解聚合等多樣化應(yīng)用中成為可能。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)系統(tǒng)的溶劑效應(yīng)篩選發(fā)現(xiàn)，DMF等酰胺類溶劑、脲基溶劑、磷酰胺和DMSO能夠極快促進(jìn)三硫化物交換反應(yīng)，而在非極性溶劑、醇類或羧酸中反應(yīng)緩慢甚至不發(fā)生（圖2a）。值得注意的是，吡啶、ε-己內(nèi)酯和碳酸丙烯酯僅能中等程度促進(jìn)反應(yīng)，而三乙胺、二乙胺等親核性溶劑中反應(yīng)緩慢，正丁胺雖能促進(jìn)交換但生成了二硫化物和四硫化物等副產(chǎn)物。這些結(jié)果表明，快速交換反應(yīng)并非簡(jiǎn)單地由溶劑親核性或胺類雜質(zhì)引起。研究還發(fā)現(xiàn)，水、乙酸、TEMPO自由基、1,4-苯醌、馬來(lái)酸酐和丁二酸酐等能夠抑制反應(yīng)，但EPR光譜未檢測(cè)到任何自由基信號(hào)，排除了自由基機(jī)制的可能性。

為了驗(yàn)證反應(yīng)中間體，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列控制實(shí)驗(yàn)（圖2b-f）。當(dāng)將硫醇或硫醇鹽與三硫化物反應(yīng)時(shí)，迅速生成了二、三和四硫化物的混合物；而三硫化物在365nm光照下同樣生成二硫化物和四硫化物。這些結(jié)果表明，反應(yīng)不涉及硫醇、硫醇鹽或硫自由基中間體。更有說(shuō)服力的是，在N,N-二甲基丙烯酰胺溶劑中進(jìn)行的交換反應(yīng)僅生成三硫化物產(chǎn)物，未觀察到烯烴的加成或聚合反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)了反應(yīng)不涉及硫醇鹽或自由基中間體。值得注意的是，這種交換反應(yīng)對(duì)三硫化物具有獨(dú)特選擇性：二硫化物在室溫DMF中一般不發(fā)生交換（二芐基二硫化物是唯一例外），而四硫化物即使在80°C也不反應(yīng)，僅在100°C時(shí)才發(fā)生自由基交換。

圖2 | 溶劑對(duì)三硫化物復(fù)分解反應(yīng)的影響以及機(jī)制相關(guān)的觀察和控制實(shí)驗(yàn)。 a，在20°C下，二甲基三硫化物和二正丙基三硫化物之間硫-硫復(fù)分解反應(yīng)速率的溶劑效應(yīng)。通過(guò)GC-MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)。三硫化物復(fù)分解反應(yīng)在極性非質(zhì)子溶劑（類別1和2溶劑）中最快。在極性較小的溶劑、醇類或酸類（類別3溶劑）中觀察到反應(yīng)較慢或不反應(yīng)。b，硫醇鹽在DMF中于室溫下迅速將三硫化物轉(zhuǎn)化為二硫化物和四硫化物。c，使用365 nm光源在DMF中對(duì)二正丙基三硫化物進(jìn)行光解，在室溫下30分鐘內(nèi)迅速生成二、三和四硫化物的混合物。d，三硫化物復(fù)分解反應(yīng)在N,N-二甲基丙烯酰胺中迅速發(fā)生。未觀察到烯烴的加成或聚合反應(yīng)。e，二硫化物的硫-硫復(fù)分解反應(yīng)通常在室溫下DMF中不發(fā)生。f，四硫化物的硫-硫復(fù)分解反應(yīng)在室溫下DMF中未被觀察到，盡管其硫-硫鍵比三硫化物更弱。

研究團(tuán)隊(duì)隨后考察了底物適用范圍（圖3）。各種二烷基、二烯丙基和二芐基三硫化物在DMF中均能快速交換，1小時(shí)內(nèi)達(dá)到平衡，且24小時(shí)后仍未觀察到二硫化物或四硫化物。反應(yīng)對(duì)空間位阻敏感：異丙基和異丁基等較大烷基反應(yīng)速率略低，而含有叔丁基或金剛烷基等大體積基團(tuán)的三硫化物在室溫下不發(fā)生交換，但可在100°C下促進(jìn)反應(yīng)。羥基官能團(tuán)會(huì)抑制反應(yīng)，將其保護(hù)為三甲基硅醚后則可順利進(jìn)行。研究還展示了通過(guò)調(diào)控平衡制備不對(duì)稱三硫化物的實(shí)用價(jià)值，以92%的產(chǎn)率分離得到BnS3Me。在分子內(nèi)交換反應(yīng)中，線性雙三硫化物可發(fā)生關(guān)環(huán)復(fù)分解生成18元大環(huán)，該大環(huán)又能與過(guò)量二甲基三硫化物在DMF中反應(yīng)，以79%產(chǎn)率重新開(kāi)環(huán)恢復(fù)為原始單體。

圖3 | 三硫化物在DMF和NMP中自發(fā)復(fù)分解反應(yīng)的底物范圍。 a，在DMF中，多種二烷基、二烯丙基和二芐基三硫化物底物在幾分鐘內(nèi)觀察到快速硫-硫復(fù)分解反應(yīng)。b，硫-硫復(fù)分解反應(yīng)對(duì)立體效應(yīng)敏感：含有大體積基團(tuán)（如叔丁基或金剛烷基）的三硫化物在室溫DMF中不發(fā)生硫-硫復(fù)分解反應(yīng)，但DMF在100°C下確實(shí)促進(jìn)了MeS3Me和BnS3Bu之間的硫-硫復(fù)分解反應(yīng)。c，DMF中的三硫化物復(fù)分解反應(yīng)可被含有羥基的底物抑制。將羥基保護(hù)為三甲基硅醚后，三硫化物復(fù)分解反應(yīng)可進(jìn)行。d，可逆三硫化物復(fù)分解反應(yīng)的平衡可通過(guò)使用過(guò)量其中一種三硫化物來(lái)改變。該策略可用于以優(yōu)異的分離產(chǎn)率制備不對(duì)稱三硫化物。e，BnS3Me自發(fā)轉(zhuǎn)化為MeS3Me和BnS3Bn進(jìn)一步證明了該硫-硫復(fù)分解過(guò)程的可逆性。f，關(guān)環(huán)和開(kāi)環(huán)三硫化物復(fù)分解反應(yīng)的演示。

基于實(shí)驗(yàn)觀察，研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)創(chuàng)新性的反應(yīng)機(jī)制（圖4）：三硫化物首先可逆重排為極性更高的硫代亞砜中間體（含S=S鍵的非線性異構(gòu)體），計(jì)算表明該中間體能量比線性三硫化物高67 kJ mol?1，因此在極性溶劑中更受青睞。該硫代亞砜中間體隨后與線性三硫化物發(fā)生雙分子交換反應(yīng)。理論計(jì)算傾向于支持五元環(huán)過(guò)渡態(tài)途徑（途徑B），直接生成兩個(gè)線性三硫化物交換產(chǎn)物，這一機(jī)制完美解釋了為何反應(yīng)僅生成三硫化物而非二硫化物或四硫化物。

圖4 | 三硫化物復(fù)分解反應(yīng)的機(jī)制假設(shè)，涉及極性硫代亞砜中間體和協(xié)同的硫-硫復(fù)分解事件。 提出硫代亞砜是在極性溶劑中可形成的反應(yīng)性中間體。途徑A說(shuō)明了通過(guò)六元環(huán)過(guò)渡態(tài)生成一個(gè)硫代亞砜和一個(gè)線性三硫化物的提議。在途徑A中，新生成的硫代亞砜可與另一個(gè)線性三硫化物反應(yīng)，從而傳播鏈反應(yīng)。途徑B說(shuō)明了在硫-硫復(fù)分解步驟中通過(guò)五元環(huán)過(guò)渡態(tài)生成兩個(gè)線性三硫化物的提議。與涉及自由基或離子中間體的機(jī)制不同，這兩種途徑都解釋了為何僅形成三硫化物，而不是二硫化物或四硫化物。

這一溫和且高選擇性的三硫化物交換反應(yīng)在復(fù)雜天然產(chǎn)物修飾中展現(xiàn)了卓越價(jià)值（圖5）。含有烯二炔、不飽和酮和硫酯等多個(gè)敏感官能團(tuán)的抗腫瘤抗生素卡奇霉素，其線性三硫化物在DMF中與過(guò)量二芐基三硫化物反應(yīng)，10分鐘內(nèi)即干凈轉(zhuǎn)化為芐基化的卡奇霉素衍生物和MeS3Bn副產(chǎn)物，且烯二炔等敏感基團(tuán)完全不受影響。LC-MS和NMR分析確證了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。相比之下，當(dāng)用丙硫醇處理卡奇霉素時(shí)，則得到復(fù)雜的混合物?？ㄆ婷顾卦贒MF中也能發(fā)生自交換生成二聚體和二甲基三硫化物，盡管由于空間位阻反應(yīng)較慢，但40°C下可加速進(jìn)行。

圖5 | 通過(guò)三硫化物復(fù)分解直接修飾卡奇霉素γ?。 a，卡奇霉素γ?在DMF中用過(guò)量二芐基或二正丙基三硫化物處理。觀察到完全轉(zhuǎn)化為硫-硫復(fù)分解產(chǎn)物。b，經(jīng)研磨去除過(guò)量二芐基三硫化物和甲基芐基三硫化物副產(chǎn)物后，卡奇霉素γ?芐基三硫化物衍生物的LC-MS譜圖（左）和質(zhì)譜圖（右）。c，甲基芐基三硫化物副產(chǎn)物的形成。d，反應(yīng)前后卡奇霉素的烯二炔區(qū)域（芳環(huán)和烯二炔質(zhì)子）的1H NMR譜圖疊加，顯示該敏感基團(tuán)在復(fù)分解反應(yīng)后保持不變。

利用該反應(yīng)的快速可逆特性，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了動(dòng)態(tài)組合庫(kù)（圖6）。將四種不同的三硫化物在DMF中混合，不到1分鐘即建立起包含所有可能交換產(chǎn)物的平衡狀態(tài)，展示了該反應(yīng)在動(dòng)態(tài)組合化學(xué)中的應(yīng)用潛力。與傳統(tǒng)的二硫化物交換相比，三硫化物體系無(wú)需調(diào)節(jié)pH值，反應(yīng)速率更快，為藥物發(fā)現(xiàn)和超分子化學(xué)研究提供了新工具。

圖6 | 使用三硫化物復(fù)分解反應(yīng)的動(dòng)態(tài)組合庫(kù)。 將四種不同的三硫化物在DMF-d?中混合。通過(guò)1H NMR光譜監(jiān)測(cè)，在不到1分鐘內(nèi)觀察到所有可能的復(fù)分解產(chǎn)物的平衡混合物的形成。展示了動(dòng)態(tài)組合庫(kù)中混合三硫化物（BnS3R，TolS3R，AnS3R和PhS3R）的復(fù)分解方案，其中R = 正丙基。

研究團(tuán)隊(duì)還將這一反應(yīng)發(fā)展為聚合和解聚合平臺(tái)（圖7）。通過(guò)雙三硫化物單體與二甲基三硫化物在DMF中的交換聚合，成功合成了聚三硫化物，其數(shù)均分子量達(dá)29.2 kDa，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度約為80°C。熱重分析表明該聚合物在氮?dú)鈿夥障戮哂辛己玫臒岱€(wěn)定性。X射線衍射分析顯示該聚合物為半結(jié)晶性，在20.8°處有明顯的衍射峰，對(duì)應(yīng)4.27 ?的晶面間距。力學(xué)測(cè)試表明，該聚三硫化物具有類似高密度聚乙烯的拉伸強(qiáng)度，但其應(yīng)力-應(yīng)變曲線呈現(xiàn)獨(dú)特的粘-滑變形特征。更為重要的是，該聚合物可在DMF中與過(guò)量二甲基三硫化物反應(yīng)，5分鐘內(nèi)完全解聚，單體回收率達(dá)91%且純度優(yōu)異，為開(kāi)發(fā)可化學(xué)回收的塑料材料提供了新思路。

圖7 | 基于硫-硫復(fù)分解的聚合和解聚合反應(yīng)，用于可化學(xué)回收的塑料。 a，聚三硫化物的合成與化學(xué)回收方案。b，通過(guò)雙三硫化物與二甲基三硫化物在DMF中的硫-硫復(fù)分解反應(yīng)進(jìn)行聚合。c，通過(guò)GPC分析隨時(shí)間監(jiān)測(cè)聚合過(guò)程。d，聚合物的GPC示蹤圖，顯示分子量隨時(shí)間增加。e，聚合物的DSC熱分析圖。f，聚合物的TGA熱分析圖。g，聚合物的X射線衍射圖。h，聚三硫化物（上）與HDPE（下）照片對(duì)比。i，聚三硫化物與低分子量PE（Mw 4,000）和高密度聚乙烯的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線對(duì)比。

這項(xiàng)研究揭示的三硫化物自發(fā)交換反應(yīng)，不僅在機(jī)制上突破了傳統(tǒng)硫-硫鍵交換需外部刺激的認(rèn)知局限，更在實(shí)際應(yīng)用中展現(xiàn)出從天然產(chǎn)物修飾到動(dòng)態(tài)組合化學(xué)，再到可回收塑料開(kāi)發(fā)的廣闊前景。研究者認(rèn)為，這一反應(yīng)有望發(fā)展為制造和回收多種功能性大分子的平臺(tái)技術(shù)，為循環(huán)塑料經(jīng)濟(jì)和精準(zhǔn)藥物修飾提供新的解決方案。