Gut丨王麟課題組合作發現核苷類似物Bemnifosbuvir強效抑制戊型肝炎病毒復制

戊型肝炎病毒（ HEV ）感染 加重了全球病毒性肝炎的疾病負擔 ，尤其對免疫功能低下者 （如器官移植受者） 構成 重大 威脅，他們 感染 HEV 后大部分會 發展為慢性 肝炎 并快速進展為肝硬化。然而，目前針對 慢性戊肝 的治療方案極為有限，臨床上 常用 利巴韋林和聚乙二醇干擾素 -α ，但常伴有療效不佳、副作用明顯及耐藥等問題出現。因此，開發安全、高效的抗 HEV 特異性藥物是亟待解決的 重要科學問題 。

近日，北京大學王麟團隊與德國海德堡大學Viet Loan DaoThi博士 團隊 、 德國波鴻魯爾大學Eike Steinmann教授 團隊 合作，在消化 肝 病領域 學術 期刊 Gut 上發表了題為Nucleotide analoguebemnifosbuvirinhibits hepatitis E virus replication in preclinical models的研究成果。該研究首先建立了一種全長HEV報告病毒高通量篩選平臺，進而發現核苷類似物Bemnifosbuvir（BEM）在HEV感染的多種臨床前模型中具有顯著的抗病毒效果。BEM是一種靶向病毒RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）的核苷類似物前藥，此前已在針對丙型肝炎病毒（HCV）和新型冠狀病毒等其他RNA病毒的研究中展現出良好的安全性及抗病毒活性。本研究通過建立高效的藥物篩選平臺， 和多種體外及體內感染模型 證實了其對 HEV 的抑制作用。

研究團隊基于 HEV-3 Kernow-C1 p6 株 和分裂 G FP （ Split -GFP ） 系統 ， 建立了全長 H EV 報告病毒體系 。 利用上述篩選 體系 ，研究團隊對核苷 / 核苷類似物文庫進行了系統篩選。結果顯示， Bemnifosbuvir （ BEM ）可強效抑制 HEV 復制，且呈明顯的劑量依賴性。研究團隊在來自 3 位不同供體的原代人肝細胞中驗證了 BEM 的抗病毒效果。結果顯示， BEM 處理劑量依賴性地降低細胞上清中的 HEV 基因組拷貝數，免疫熒光染色也證實 BEM 處理組 ORF2 陽性細胞灶明顯減少。隨后，為進一步驗證 BEM 的體內療效，研究團隊利用 HEV 感染的長爪沙鼠模型進行了體內藥效評估。 BEM 治療組動物在感染后多個時間點的糞便 HEV RNA 水平均顯著低于對照組，病毒排毒時間明顯縮短，并伴隨著組織病毒載量降低 。聯合利巴韋林治療效果更佳。以上結果 證實 BEM 在體內可有效抑制 HEV 復制 并 減輕 HEV 感染引起的肝臟病理損傷。

綜上，本研究通過建立新型 HEV 熒光報告病毒篩選平臺，發現核苷類似物 BEM 在體外（包括原代人肝細胞）和體內（長爪沙鼠模型）均能強效抑制 HEV 復制。該藥物具有高效低毒、廣譜活性、與利巴韋林協同作用、耐藥屏障高等多重優勢。鑒于 BEM 已在 HCV 的 III 期臨床試驗中展現出良好的安全性特征，本研究提示未來可在慢性 HEV 患者中開展臨床試驗，有望為 慢性 戊型肝炎帶來特異性治療方案。

德國海德堡大學 Viet Loan Dao Thi 、北京大學基礎醫學院病原生物學系王麟和德國波鴻魯爾大學 Eike Steinmann 教授為本文通訊作者。 德國 海德堡大學胡 駿亙 、 北京大學基礎醫學院 劉天旭和德國波鴻魯爾大學 Mara Kl?hn 為本文 共同 第一作者。 該研究的動物實驗得到了中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所張賀博士的重要幫助。

全文鏈接：https://gut.bmj.com/content/early/2026/03/05/gutjnl-2025-336714

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