嚙齒類動物致癌性試驗結果陽性的處理策略

嚙齒類動物致癌性研究結果陽性，接下來該怎么辦？很多朋友都提出這類疑問，略作分享。

一、陽性結果≠終止研發

一項在FDA數據庫中對282種人類藥物（其中229種已上市）的回顧分析發現，44.3%的化合物在長期致癌性試驗中呈現陽性結果。類似地，在德國和荷蘭提交上市申請的藥物中，近50%曾提交過陽性致癌性研究報告，且通常大鼠比小鼠更敏感。

這說明，動物致癌性試驗陽性并不等于該藥物對人體具有致癌風險，也不意味著必須終止開發。

關鍵在于：判斷這種腫瘤效應是否在人類中具有相關性。

大多數具有遺傳毒性的化合物會在早期研發階段被篩除，一般不會進入致癌性試驗。但存在例外情況，例如用于治療癌癥或其他危及生命的疾病的藥物，其臨床獲益可能遠大于潛在致癌風險。

盡管已有學者質疑傳統2年嚙齒類動物致癌性試驗在預測人體風險方面的價值，并提出替代策略，但本文重點不在于討論這些替代方法，而是聚焦于如何應對非遺傳毒性化合物在致癌性研究中的陽性發現，并科學評估其對人體的潛在風險。

二、核心應對策略：開展作用機制（MOA）分析

當致癌性研究出現陽性結果時，首要任務是：闡明腫瘤發生的生物學機制（Mechanism of Action,MOA），并評估該機制是否適用于人類。

為此，國際化學品安全規劃署（IPCS）建立了一套系統的MOA分析框架，包含以下10個步驟：

這套框架為科學解讀動物致癌性結果提供了系統化、透明化的工具。

三、判斷動物機制是否適用于人類：人類相關性框架（HRF）

為了進一步評估動物中發現的致癌機制是否與人類健康相關，國際生命科學學會/風險科學研究所（ILSI/RSI）提出了人類相關性框架（Human Relevance Framework, HRF），基于四個核心問題：

若能證明：

·該MOA依賴于僅存在于動物中的生理機制（如大鼠特有的激素調節通路）；

·或關鍵事件在人體中無法達到所需水平；

·或所需暴露濃度遠超臨床劑量；

則可認為：盡管動物試驗陽性，但對人體無顯著致癌風險。

該“MOA+HRF”聯合分析方法已被廣泛應用于多種類型的腫瘤和藥物類別（如某些激素類藥物、酶誘導劑、抗炎藥等）的風險評估，成為現代藥物安全性評價的重要組成部分。

總結下，陽性致癌性研究后的決策路徑如下：

四、動物試驗中常見的、對人類意義存疑的腫瘤類型

盡管長期致癌性試驗是評估藥物潛在致癌風險的重要手段，但許多在大鼠或小鼠中觀察到的腫瘤具有物種特異性機制，在人體中并不存在或難以發生。因此，這些腫瘤的陽性結果不一定提示對人體有致癌風險。

以下是幾類典型的、被認為與人類相關性較低或無相關性的動物腫瘤示例：

1.F-344大鼠單核細胞白血病（MNCL）

僅見于大鼠，尤其常見于F-344品系。

在國家毒理學計劃（NTP）的研究中，未處理對照組的自發率高達：雄性48.2%、雌性23.7%。腫瘤發展存在明顯閾值效應（即需超過一定暴露水平才出現）。

某些已知的遺傳毒性致癌物并不會增加MNCL發生率，而一些非致癌物卻可誘發其升高。

該腫瘤被認為是大鼠特有的背景病變，與人類無關。

2.α2u-球蛋白相關性腎腫瘤（雄性大鼠特有）

發生于雄性大鼠近端腎小管細胞，原因是積累了一種雄性大鼠特有蛋白質——α2u-球蛋白，導致溶酶體功能障礙和細胞持續增殖。人類不合成這種蛋白，也不存在類似的代謝路徑。

此類腎腫瘤為雄性大鼠特有機制，不適用于人類風險評估。

3.甲狀腺腫瘤（大鼠）

可由干擾“垂體-甲狀腺軸”反饋機制的化合物引發（如肝酶誘導劑加速T4代謝→TSH代償性升高→甲狀腺增生→腫瘤）。

盡管該通路在人類中也存在，但存在顯著生理差異：人類血液中有甲狀腺素結合球蛋白（TBG），可穩定激素水平；而嚙齒類缺乏此蛋白。

甲狀腺素（T4）半衰期：大鼠約16小時vs.人類5–9天。

血清甲狀腺激素水平：嚙齒類約為人類的25倍，表明其甲狀腺更活躍。

所以，大鼠對甲狀腺刺激更為敏感，此類腫瘤在人類中的相關性較低。

4.膀胱腫瘤（大小鼠）

常因尿液中形成沉淀物引起慢性刺激→上皮增生→惡變。

但人與動物存在關鍵差異：嚙齒類尿液高滲、高蛋白，易形成結晶或結石；四足動物（水平體位）結石更容易滯留于膀胱；人類直立體位利于排石。

若腫瘤僅在高于沉淀閾值濃度時出現，且無其他機制證據，則認為對人類風險低或無關。

5.肝腫瘤（大小鼠）

許多非遺傳毒性化合物可在嚙齒類（尤其是小鼠）中誘發肝腫瘤。

可能的作用機制包括：細胞毒性→持續再生性增殖；肝酶誘導（如CYP450）；內分泌紊亂；免疫抑制；卟啉代謝異常等。

特別是在小鼠中單獨出現的肝腫瘤，常被認為人類相關性有限。

需結合MOA分析判斷。若機制依賴于小鼠特有反應（如強PXR激動），則可能不適用于人類。

6.Leydig細胞腫瘤（睪丸間質細胞瘤）

多見于大鼠，也可發生于小鼠和比格犬。

常由干擾“下丘腦-垂體-睪丸軸（HPT軸）”的藥物引起，導致LH（黃體生成素）升高，進而刺激Leydig細胞增生。

常見誘因包括：雄激素受體激動劑/拮抗劑；5α-還原酶抑制劑；芳香化酶抑制劑；多巴胺激動劑等。

雖然HPT軸調控機制在人與大鼠相似，但人類對LH升高的反應較弱。

流行病學數據顯示：普通人群中Leydig細胞腺瘤/癌極為罕見，且未發現用藥后發病率上升。

總體認為人類男性對此類腫瘤不敏感，但需個案評估。

7.子宮腫瘤（大鼠）

實例：溴隱亭（bromocriptine，多巴胺激動劑）

抑制催乳素分泌→打破老齡雌性大鼠持續動情后期狀態→引發異常周期→雌激素/孕激素比例失衡→子宮鱗狀化生→子宮內膜炎、積膿→刺激增生→癌變。

此過程依賴于老年大鼠特有的內分泌狀態。

在犬（52周）和小鼠致癌試驗中均未觀察到類似變化。

臨床患者子宮內膜活檢也未發現藥物相關改變。

該腫瘤為老年雌性大鼠特有的藥理放大效應（exaggerated pharmacodynamic effect），對女性無相關性。

8.激素紊亂引起的腫瘤

動物體內分泌系統對某些藥物高度敏感，易引發激素失衡導致腫瘤（如乳腺、垂體、腎上腺等）。

這些效應往往基于嚙齒類特有的內分泌生理特點，在人類中不易復制。

所以，若機制明確為物種特異性激素擾動，則通常認為不具人體相關性。

9.嚙齒類特有器官的腫瘤：天然無對應結構

以下器官為嚙齒類特有，在人類中無解剖對應結構，因此其腫瘤通常被視為無臨床意義：

需要注意的是，雖然這些器官本身無對應結構，但仍需關注其作用機制是否具有普適性。例如，前胃腫瘤常由局部刺激引起（如口服灌胃導致高濃度藥物長時間接觸上皮），類似于人類食管上皮暴露。但由于人類吞服藥片時接觸時間短，而動物經口灌胃造成持久暴露。因此，若非遺傳毒性化合物在遠低于刺激濃度下使用，則認為對人類無致癌風險。

最后

如何評估動物腫瘤的人類相關性？

不能僅憑腫瘤發生與否做判斷，必須深入分析其MOA。

對于上述典型腫瘤類型，已有充分科學共識認為其在人類中不具備發生基礎。

當遇到新化合物或新型腫瘤時，應采用“整體證據權重法”進行個案評估：是否存在物種特異性機制？關鍵事件是否能在人體重現？是否存在足夠的安全邊際？

最終目標是區分：真正具有跨物種致癌潛力的風險信號；僅為動物模型中的假陽性或生物學噪聲。

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