【病例分享】替尼泊苷聯(lián)合PD-1/VEGF雙特異性抗體非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移一例：從局部晚期到顱內(nèi)復(fù)發(fā)的應(yīng)用

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占所有肺癌的85%

1。隨著診療技術(shù)的進(jìn)步，NSCLC患者的生存期逐漸延長(zhǎng)，但腦轉(zhuǎn)移的患病率也隨之上升，系統(tǒng)綜述顯示NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的總體患病率約為28.6%2，嚴(yán)重影響預(yù)后及生活質(zhì)量。由于血腦屏障的存在，許多化療藥物難以在顱內(nèi)達(dá)到有效濃度，使得腦轉(zhuǎn)移的治療成為臨床難點(diǎn)3。本文分享一例來(lái)自中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)替尼泊苷聯(lián)合PD-1/VEGF雙特異性抗體治療后實(shí)現(xiàn)部分緩解（PR）的病例，旨在探討該方案在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用價(jià)值。

一、病例介紹

患者男，68歲，因“干咳3月余，痰中帶血5天”于2022年9月就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院呼吸科。PS（體力狀況）評(píng)分1分。既往有長(zhǎng)期吸煙史（40余年，每日20支），飲酒史（白酒2兩/日），否認(rèn)其他慢性病史及家族遺傳病史。

二、診療過(guò)程：

初診（2022-9-16至2022-9-23）

1

2022-9-16 胸部CT平掃

右肺下葉占位，惡性，中心型肺癌；右肺門(mén)及縱隔淋巴結(jié)腫大；左肺下葉結(jié)節(jié)，性質(zhì)待定；雙肺散在炎癥。

圖1 治療前胸部CT平掃

2

2022-9-15、2022-9-22 氣管鏡檢查

右肺中下葉支氣管占位，病理診斷為（支氣管粘膜活檢）鱗狀細(xì)胞癌。免疫組化：PD-L1（+，TC 30%）。腫瘤標(biāo)志物：CEA 15.72 ng/mL。

圖2 治療前支氣管鏡病理檢查

3

2022-9-23 PET-CT檢查

右肺下葉占位FDG代謝增高，符合惡性（肺癌），伴遠(yuǎn)端阻塞性炎癥；右肺門(mén)及隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；余部位未見(jiàn)明確轉(zhuǎn)移。

圖3 治療前PET-CT

診斷

右肺中下葉鱗癌，T3N2M0 Ⅲa期；右肺門(mén)及隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

治療方案及療效評(píng)估

1

2022-9-27至2023-1-13新輔助治療

給予白蛋白紫杉醇260 mg/m2（d1）+順鉑75 mg/m2（d1）化療，聯(lián)合信迪利單抗200mg q3w免疫治療，共3周期。

療效評(píng)估PR：2022-12-6（治療2周期后）影像學(xué)顯示右肺下葉病灶明顯縮小，右肺門(mén)及隆突下淋巴結(jié)代謝減低；2023-1-13（治療3周期后）復(fù)查顯示病灶進(jìn)一步縮小，總體療效評(píng)價(jià)維持部分緩解（PR）。

圖4 新輔助治療前后胸部CT平掃及PET-CT

2

2023-1-17術(shù)前PET-CT評(píng)估（對(duì)比2022-9-23基線(xiàn)）

新輔助治療后（白蛋白紫杉醇260 mg/m2（d1）+順鉑75 mg/m2（d1）+信迪利單抗200mg q3w 3周期）復(fù)查顯示：右肺下葉占位明顯縮小，右下肺門(mén)處仍見(jiàn)高代謝結(jié)節(jié)，提示腫瘤活性殘留；右肺門(mén)及隆突下淋巴結(jié)較前減小、代謝明顯減低；右側(cè)胸腔積液基本吸收，符合治療有效改變，總體評(píng)價(jià)為部分緩解（PR），為后續(xù)手術(shù)創(chuàng)造條件。

3

2023-1-21手術(shù)治療

行胸腔鏡下右肺中下葉切除+縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。

術(shù)后病理：（右肺中下葉）中分化鱗狀細(xì)胞癌，氣管殘端未見(jiàn)癌，第11組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌（1/2），余淋巴結(jié)未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。

圖5 新輔助治療后術(shù)后病理檢查

4

術(shù)后治療與維持（至2023-11-6）

術(shù)后繼續(xù)給予白蛋白紫杉醇260 mg/m2（d1）+順鉑75 mg/m2（d1）化療，聯(lián)合信迪利單抗200mg q3w免疫治療共1周期，隨后轉(zhuǎn)為信迪利單抗單藥維持治療；期間定期復(fù)查顯示病情穩(wěn)定，末次免疫維持治療時(shí)間為2023-11-6。

腦轉(zhuǎn)移發(fā)現(xiàn)與處理

1

2025-2影像學(xué)檢查

患者因肢體活動(dòng)受限就診。頭顱增強(qiáng)MR示右側(cè)頂-枕葉占位，考慮轉(zhuǎn)移瘤。

圖6 2025-2頭顱增強(qiáng)MR

2

2025-2-22手術(shù)治療

行右側(cè)大腦深部病損切除術(shù)。術(shù)后病理：（顱內(nèi)占位）轉(zhuǎn)移癌，符合鱗狀細(xì)胞癌來(lái)源。免疫組化：NapsinA(-)；P40(+)；P63(+)；TTF-1(-)；CK7(-)；CK(+)；GFAP(-)。

3

2025-4全面評(píng)估

頭顱增強(qiáng)MR提示右側(cè)頂-枕葉腫塊較前增大周?chē)[加重，提示疾病進(jìn)展；同期胸部CT顯示右肺術(shù)后改變，左側(cè)胸腔積液減少，左肺上葉磨玻璃結(jié)節(jié)較前縮小；分子病理檢測(cè)進(jìn)一步檢出AXL與PIK3CA基因擴(kuò)增及TP53突變，同時(shí)PD-L1檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性（TPS 5%）。

圖7 一線(xiàn)治療前頭顱增強(qiáng)MR

4

2025-4-15至2025-7-17一線(xiàn)治療

給予替尼泊苷60mg d1-d3化療聯(lián)合依沃西單抗20 mg/kg, q3w治療，計(jì)劃4周期。

療效評(píng)估PR：治療2周期后頭顱MR顯示右側(cè)頂-枕葉腫塊較前明顯縮小，周?chē)[減輕；為鞏固療效，患者在治療期間（約1個(gè)月后）接受同步頭部放射治療（30Gy/10f，局部加量20Gy/5f）。治療4周期后復(fù)查顯示病灶進(jìn)一步縮小，總體療效評(píng)價(jià)為部分緩解（PR）；治療期間未出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎功能損傷等化療相關(guān)不良反應(yīng)，患者耐受良好。

圖8 一線(xiàn)治療前后頭顱增強(qiáng)MR

5

2025-7-18至2025-11-17一線(xiàn)治療后維持治療

4周期替尼泊苷60mg d1-d3聯(lián)合依沃西單抗20 mg/kg, q3w治療結(jié)束后，患者停用替尼泊苷，進(jìn)入維持治療階段，繼續(xù)采用依沃西單抗單藥維持治療，病情持續(xù)穩(wěn)定。

周洋教授總結(jié)

本例患者為老年肺鱗癌，初診時(shí)為右肺中下葉鱗癌 T3N2M0 Ⅲa期，伴右肺門(mén)及隆突下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。其診療過(guò)程覆蓋了新輔助免疫聯(lián)合化療（白蛋白紫杉醇+順鉑+信迪利單抗，3周期）、胸腔鏡下右肺中下葉切除及縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)、術(shù)后輔助化療聯(lián)合信迪利單抗（1周期），以及免疫維持治療至1年，整體反應(yīng)良好。然而在治療結(jié)束2年后，患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，雖經(jīng)腦部手術(shù)治療，病灶仍有進(jìn)展，提示疾病進(jìn)入晚期階段（臨床IV期）。替尼泊苷作為拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑，可通過(guò)誘導(dǎo)DNA損傷激活cGAS-STING通路，促進(jìn)IFN-β產(chǎn)生和腫瘤免疫原性，增強(qiáng)抗PD1治療的T細(xì)胞浸潤(rùn)和應(yīng)答，實(shí)現(xiàn)協(xié)同增效4。聯(lián)合治療在多種腫瘤模型中顯示改善療效5。

盡管免疫治療已在肺癌領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，本例患者在經(jīng)過(guò)系統(tǒng)免疫維持治療后仍出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展，在此困境下，患者入我科后啟用了替尼泊苷聯(lián)合依沃西單抗的治療方案。得益于替尼泊苷較高的脂溶性與血腦屏障透過(guò)能力6，以及依沃西單抗作為PD-1/VEGF雙特異性抗體可同時(shí)阻斷免疫抑制與血管生成通路、增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境中的免疫應(yīng)答7。該方案迅速展現(xiàn)出顯著療效——僅4周期治療后，患者腦轉(zhuǎn)移病灶即實(shí)現(xiàn)明顯縮小，達(dá)到部分緩解。此外，在全程治療中，患者未出現(xiàn)骨髓抑制、肝腎功能損傷等常見(jiàn)化療相關(guān)不良反應(yīng)，進(jìn)一步證實(shí)替尼泊苷聯(lián)合PD-1/VEGF雙特異性抗體在有效控制顱內(nèi)病灶的同時(shí)具備良好的安全性與耐受性。

蔡煒嵩教授點(diǎn)評(píng)

針對(duì)該方案的選擇有以下臨床考量:

1. 替尼泊苷在肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中已顯示出一定的血腦屏障穿透能力（腦脊液濃度可達(dá)血漿濃度的30%-50%）8，且與免疫藥物聯(lián)用無(wú)明顯藥理學(xué)拮抗9；

2. PD-1抑制劑聯(lián)合抗VEGF藥物在非鱗非小細(xì)胞肺癌中已證實(shí)可顯著延長(zhǎng)總生存期（OS）10，而VEGF雙特異性抗體相比單克隆抗體具有更高的靶點(diǎn)親和力與血管調(diào)控效率11，在鱗癌中因出血風(fēng)險(xiǎn)降低的改良設(shè)計(jì)也提升了安全性；

3. 腦轉(zhuǎn)移灶的免疫微環(huán)境具有“冷腫瘤”特征，抗VEGF治療可通過(guò)重塑血管、增加T細(xì)胞浸潤(rùn)將其轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”，從而增強(qiáng)PD-1抑制劑的療效12，這一機(jī)制在腦轉(zhuǎn)移等模型中已得到驗(yàn)證13。

替尼泊苷聯(lián)合PD-1、VEGF雙特異性抗體方案為晚期肺鱗癌伴腦轉(zhuǎn)移患者提供了新的一線(xiàn)治療思路，其核心價(jià)值在于突破血腦屏障限制、實(shí)現(xiàn)免疫與抗血管治療的協(xié)同增效，尤其適用于缺乏靶向治療機(jī)會(huì)的患者。但目前仍需大樣本、多中心Ⅲ期臨床研究驗(yàn)證其療效與安全性，同時(shí)探索基于分子標(biāo)志物的個(gè)體化治療策略。未來(lái)可進(jìn)一步結(jié)合腦轉(zhuǎn)移灶的液體活檢動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)療效，或聯(lián)合新型放療技術(shù)（如質(zhì)子治療）優(yōu)化局部控制，最終實(shí)現(xiàn)晚期肺鱗癌伴腦轉(zhuǎn)移患者生存期與生活質(zhì)量的雙重改善。

叢秀峰教授點(diǎn)評(píng)

首先，晚期肺鱗癌伴腦轉(zhuǎn)移患者的臨床治療存在多重挑戰(zhàn)：其一，肺鱗癌驅(qū)動(dòng)基因突變率低，靶向治療獲益人群有限14；其二，腦轉(zhuǎn)移灶受血腦屏障限制，傳統(tǒng)化療藥物穿透性不足15，免疫單藥對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的客觀緩解率（ORR）偏低16；其三，VEGF通路激活與腫瘤血管異常增殖、血腦屏障破壞密切相關(guān)，且血管生成與免疫抑制微環(huán)境形成存在協(xié)同作用17。

本病例即為晚期肺鱗癌腦轉(zhuǎn)移病例，替尼泊苷聯(lián)合PD-1/VEGF雙特異性抗體聯(lián)合免疫治療的快速響應(yīng)，提示其背后可能存在積極的協(xié)同機(jī)制。替尼泊苷作為拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑，具有小分子、高脂溶性特點(diǎn)，可穿透血腦屏障，對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶具備直接細(xì)胞毒性6；PD-1抑制劑通過(guò)解除免疫抑制、激活T細(xì)胞應(yīng)答發(fā)揮抗腫瘤作用，而VEGF雙特異性抗體可同時(shí)抑制VEGF通路、改善腫瘤血管正常化，并通過(guò)橋接免疫細(xì)胞與腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞增強(qiáng)局部免疫浸潤(rùn)，三者聯(lián)用形成“細(xì)胞毒性殺傷+免疫激活+血管調(diào)控”的協(xié)同機(jī)制7，該機(jī)制在部分臨床前研究中已得到驗(yàn)證，并在本病例中替尼泊苷與依沃西單抗聯(lián)合后體現(xiàn)出良好的顱內(nèi)控制效果。既針對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的局部控制，又兼顧全身腫瘤負(fù)荷的抑制，符合晚期肺鱗癌伴腦轉(zhuǎn)移“局部+全身”雙靶點(diǎn)治療的臨床需求。

未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步探索替尼泊苷與PD-1/VEGF雙特異性抗體免疫治療的聯(lián)合時(shí)機(jī)、療程優(yōu)化及生物標(biāo)志物動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶管理，推動(dòng)肺癌腦轉(zhuǎn)移治療策略的個(gè)體化與進(jìn)階。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

周洋 教授

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 腫瘤科

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)腫瘤學(xué)博士、主治醫(yī)師

從事腫瘤放化療工作10余年

擅長(zhǎng)胸部腫瘤、泌尿系腫瘤等惡性腫瘤的放化療、靶向治療、免疫治療等綜合治療

主要研究方向?yàn)槟[瘤鐵死亡的機(jī)制研究，發(fā)表國(guó)內(nèi)外期刊論文數(shù)篇

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

蔡煒嵩 教授

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院

第五腫瘤內(nèi)科負(fù)責(zé)人 ，教授， 研究生導(dǎo)師

美國(guó)南加州大學(xué) Keck醫(yī)學(xué)院 血液腫瘤專(zhuān)業(yè)博士后出站

曾在香港大學(xué)研修

主持國(guó)家自然科學(xué)基金、遼寧省重大科技專(zhuān)項(xiàng)、參加國(guó)家科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等課題多項(xiàng)。共發(fā)表中英文論文40余篇

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) 血管靶向治療專(zhuān)委會(huì) 委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒外科分會(huì)小兒腫瘤學(xué)組委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)小兒腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 內(nèi)科學(xué)組委員

中國(guó)研究型醫(yī)院協(xié)會(huì) 膠質(zhì)瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

中國(guó)研究型醫(yī)院協(xié)會(huì) 兒童腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

遼寧省醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì) 小兒腫瘤學(xué)組組長(zhǎng)

遼寧省抗癌協(xié)會(huì) 血管靶向?qū)Ｎ瘯?huì) 副主任委員

遼寧省抗癌協(xié)會(huì) 泌尿腫瘤專(zhuān)委會(huì) 常委

遼寧省中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腫瘤中西醫(yī)協(xié)同創(chuàng)新專(zhuān)委會(huì) 常委

遼寧省紅十字基金會(huì)骨轉(zhuǎn)移瘤委員會(huì) 常委

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

叢秀峰 教授

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科

副教授 副主任醫(yī)師 醫(yī)療組長(zhǎng)

醫(yī)學(xué)博士 碩士研究生導(dǎo)師

國(guó)際肺癌協(xié)會(huì)IASLC會(huì)員

中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)胃腸腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 委員

遼寧省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤多學(xué)科協(xié)作診療專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 委員

遼寧省細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)腫瘤微無(wú)創(chuàng)治療與組織重建學(xué)會(huì) 委員

北京醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)勵(lì)基金會(huì)肺癌醫(yī)學(xué)青年專(zhuān)家委員會(huì)青年委員

發(fā)表中科院1區(qū)及2區(qū)SCI文章多篇

主持遼寧省科技廳自然科學(xué)基金-醫(yī)工聯(lián)合項(xiàng)目，科技計(jì)劃聯(lián)合項(xiàng)目-重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目，軟件著作權(quán)一項(xiàng)

于盛京醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心擔(dān)任多項(xiàng)臨床試驗(yàn)Sub-I工作

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來(lái)源：梅斯腫瘤新前沿

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