自愈合水凝膠，登上Nature Materials！

研發(fā)“離子電子”仿生水凝膠神經(jīng)假體，實(shí)現(xiàn)受損后0.02秒“智力”恢復(fù)

隨著神經(jīng)形態(tài)工程學(xué)從單純的模仿神經(jīng)架構(gòu)發(fā)展到與生物組織主動(dòng)交互，神經(jīng)假體領(lǐng)域正迎來革命性突破。然而，要將這些技術(shù)進(jìn)步轉(zhuǎn)化為實(shí)用的神經(jīng)假肢，不僅需要材料動(dòng)力學(xué)能夠模擬神經(jīng)元行為以完成分類、預(yù)測等智能任務(wù)，還需具備應(yīng)對生物信號(hào)波動(dòng)的自適應(yīng)調(diào)節(jié)能力。更重要的是，作為神經(jīng)組織的實(shí)際替代品，其在面對不可預(yù)測的損傷或故障時(shí)，物理與功能的魯棒性與功能替代本身同等關(guān)鍵。盡管自修復(fù)電子學(xué)已能恢復(fù)類突觸功能，但其在更高階認(rèn)知功能修復(fù)方面的應(yīng)用仍然有限。

南京大學(xué)?萬昌錦副教授、施毅教授、薛斌副教授、李昀教授和新加坡南洋理工大學(xué)陳曉東教授、甬江實(shí)驗(yàn)室萬青教授合作，開發(fā)出一種基于水凝膠的離子電子儲(chǔ)層（HIRE），實(shí)現(xiàn)了兼具卓越物理與功能魯棒性的神經(jīng)形態(tài)假體。該系統(tǒng)利用水凝膠-電極界面的非線性動(dòng)力學(xué)作為物理儲(chǔ)層預(yù)處理時(shí)間序列信號(hào)，對外界物理損傷的敏感度極低。研究顯示，該HIRE系統(tǒng)在語音識(shí)別任務(wù)中達(dá)到了95%的準(zhǔn)確率，并在斷裂面重新接觸后0.02秒內(nèi)即可恢復(fù)此能力，在神經(jīng)康復(fù)過程中遠(yuǎn)超生物系統(tǒng)。此外，其pH敏感的動(dòng)力學(xué)特性還能在大鼠模型中實(shí)現(xiàn)自適應(yīng)閉環(huán)神經(jīng)刺激控制，為神經(jīng)康復(fù)和感覺運(yùn)動(dòng)功能修復(fù)驗(yàn)證了其巨大潛力。相關(guān)論文以“An iontronic reservoir for highly robust neuromorphic prosthesis”為題，發(fā)表在

Nature Materials

HIRE器件采用三端平面憶容器結(jié)構(gòu)，以由聚乙烯亞胺（PEI）和聚丙烯酸（PAA）物理交聯(lián)而成的自愈合水凝膠（SHH）作為介電層，激光誘導(dǎo)石墨烯（LIG）作為電極（圖1c）。這種設(shè)計(jì)將離子動(dòng)力學(xué)限制在納米尺度的離子電子界面，使其從根本上抵抗機(jī)械干擾。實(shí)驗(yàn)證明，該水凝膠通過PAA和PEI鏈間的靜電相互作用，能在室溫下無需外界刺激即可自主愈合（圖1e）。力學(xué)測試顯示，愈合9分鐘后，水凝膠可恢復(fù)其初始應(yīng)變能力的77.8%（圖1f）。T-剝離測試也證實(shí)，隨著愈合時(shí)間延長，界面粘附力逐漸增強(qiáng)（圖1g）。該器件在按壓、拉伸、切割及愈合后等多種物理狀態(tài)下均能保持結(jié)構(gòu)完整和電氣性能（圖1d）。

圖1 | 基于自愈合水凝膠的離子電子儲(chǔ)層計(jì)算 a, 水凝膠內(nèi)納米尺度界面動(dòng)力學(xué)示意圖，描繪了在切割、拉伸和壓縮等機(jī)械形變下的緊密層和擴(kuò)散層。Φ表示跨越緊密層和擴(kuò)散層的電勢分布。 b, HIRE的示意圖，展示了其利用非線性變換實(shí)現(xiàn)神經(jīng)形態(tài)應(yīng)用中高階認(rèn)知功能。 c, 離子電子儲(chǔ)層器件架構(gòu)（左）、外圍電路連接（右下）及器件照片（右上）。比例尺，1厘米。 d, 自愈合水凝膠器件在六種不同狀態(tài)下的照片：（i）原始完好器件；（ii）受壓變形下的器件，通過在其表面放置50克砝碼實(shí)現(xiàn)；（iii）拉伸變形下的器件，對應(yīng)其原始長度拉伸20%；（iv）器件剛被切斷并接觸后，代表結(jié)構(gòu)愈合的初始階段；器件先經(jīng)歷（v）按壓再經(jīng)歷（vi）拉伸變形后，愈合3分鐘后施加相同的物理?xiàng)l件（按壓為50克砝碼，拉伸為20%伸長率）。比例尺，1厘米。 e, 示意圖說明物理交聯(lián)的PAA/PEI水凝膠的切割與愈合機(jī)制。下圖顯示熒光成像，展示了愈合過程中離子遷移和裂紋修復(fù)。 f, PAA/PEI水凝膠在不同愈合階段的力學(xué)拉伸測試。插圖顯示水凝膠被拉伸。 g, 從T-剝離試驗(yàn)中獲得的代表性力-位移曲線，用于測量結(jié)構(gòu)愈合過程中的粘附強(qiáng)度。插圖顯示了T-剝離過程。

在電學(xué)特性方面，HIRE器件展現(xiàn)出典型的憶容行為和非線性動(dòng)力學(xué)（圖2c）。電化學(xué)阻抗譜顯示，輸入-輸出（IN-OUT）電極配置的阻抗值約為輸入-地（IN-GND）和地-輸出（GND-OUT）的兩倍（圖2b），為器件的遲滯行為提供了基礎(chǔ)。器件表現(xiàn)出短程可塑性，單個(gè)脈沖響應(yīng)在2秒內(nèi)衰減98.07%（圖2d），且可通過調(diào)節(jié)脈沖幅度和寬度調(diào)控可塑性（圖2e，f）。通過不同脈沖間隔觀測到的雙脈沖易化現(xiàn)象（圖2g）以及對4位二進(jìn)制脈沖序列產(chǎn)生的16種不同輸出狀態(tài)（圖2h），驗(yàn)證了其時(shí)間編碼能力，t-SNE分析表明儲(chǔ)層能將輸入映射到更高維度的線性可分表示空間（圖2i）。

圖2 | HIRE器件的電學(xué)表征 a, 器件工作原理示意圖。 b, 器件中不同電極對之間測得的奈奎斯特圖。 c, 不同電壓掃描范圍下的VOUT-VIN遲滯曲線。 d, 器件對單個(gè)200毫秒持續(xù)時(shí)間、1V幅值的輸入脈沖的響應(yīng)。插圖說明生物突觸。 e, 作為脈沖持續(xù)時(shí)間函數(shù)的短時(shí)記憶特性（±1 V幅值）。 f, 由不同幅度電脈沖觸發(fā)的短時(shí)記憶特性（脈沖持續(xù)時(shí)間，TIN = 0.1秒）。 g, 雙脈沖易化指數(shù)作為正（+1 V，紅色）和負(fù)（-1 V，藍(lán)色）脈沖幅值的脈沖間隔（ΔT）的函數(shù)。虛線代表雙指數(shù)衰減函數(shù)擬合。插圖顯示了由兩個(gè)間隔ΔT = 20 ms的連續(xù)突觸前脈沖觸發(fā)的雙脈沖易化響應(yīng)。 h, 器件對從0000到1111的時(shí)間序列編碼的響應(yīng)（1: 1 V, 100 ms; 0: 0 V, 100 ms）。 i, t-SNE結(jié)果中距離的統(tǒng)計(jì)分析。

基于這些特性，研究人員構(gòu)建了一個(gè)完整的儲(chǔ)層計(jì)算網(wǎng)絡(luò)（圖3a）。HIRE器件的短時(shí)記憶特性可由兩相指數(shù)模型精確描述，其測量輸出與基于器件模型的仿真結(jié)果高度吻合（圖3b）。在Mackey-Glass混沌時(shí)間序列預(yù)測任務(wù)中，系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了約0.137的均方根誤差（圖3c，d）。更重要的是，通過仿真驗(yàn)證，該系統(tǒng)在包括口語數(shù)字、手勢、抓力、手寫數(shù)字、卵巢癌識(shí)別、鳶尾花分類、新冠肺炎檢測、心電圖診斷及人體動(dòng)作識(shí)別等九項(xiàng)基準(zhǔn)任務(wù)中，識(shí)別準(zhǔn)確率均超過90%（圖3e）。

圖3 | 基于HIRE的儲(chǔ)層計(jì)算網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)與仿真驗(yàn)證 a, 基于HIRE的儲(chǔ)層計(jì)算網(wǎng)絡(luò)示意圖。系統(tǒng)利用水凝膠中的離子遷移過程獲得儲(chǔ)層狀態(tài)，并通過憶阻器交叉陣列進(jìn)行線性回歸運(yùn)算得到最終輸出。Win和Min分別是輸入權(quán)重和輸入掩碼。 b, HIRE器件的實(shí)測電壓輸出與基于器件模型的仿真結(jié)果。 c, Mackey-Glass時(shí)間序列的預(yù)測結(jié)果。粉色線代表待估計(jì)的真實(shí)數(shù)據(jù)，黑色虛線代表基于器件模型的預(yù)測輸出。 d, 預(yù)測結(jié)果的二維顯示。X和Y是n的函數(shù)。 e, 使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集對九種不同智能任務(wù)的分類準(zhǔn)確率。MIT-BIH，麻省理工學(xué)院-貝斯以色列醫(yī)院心律失常數(shù)據(jù)庫；TI46NIST，德州儀器46詞語音語料庫；Iris，費(fèi)雪鳶尾花數(shù)據(jù)集；Ovarian，卵巢癌數(shù)據(jù)集；PutEMG和PutEMG-force，波茲南科技大學(xué)的表面肌電信號(hào)數(shù)據(jù)集；MNIST，國家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究所手寫數(shù)字修改數(shù)據(jù)庫；COVID-19，COVID-19放射學(xué)數(shù)據(jù)庫；UTD-MHAD，德克薩斯大學(xué)達(dá)拉斯分校多模態(tài)人體動(dòng)作數(shù)據(jù)集。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，n=10（10折交叉驗(yàn)證）。

HIRE系統(tǒng)最引人注目的特性是其超凡的智能恢復(fù)與容錯(cuò)能力。受章魚等生物神經(jīng)系統(tǒng)再生修復(fù)能力的啟發(fā)（圖4a），研究人員量化了器件在切割-愈合周期中的電學(xué)恢復(fù)動(dòng)力學(xué)（圖4b）。當(dāng)器件被完全切斷時(shí)，輸出信號(hào)瞬間中斷并變?yōu)樵肼暎欢坏嗔衙嬷匦陆佑|，輸出信號(hào)在約0.02秒內(nèi)即恢復(fù)到原始水平，且后續(xù)衰減曲線與完好器件完全一致，證實(shí)了功能得到了準(zhǔn)確且完全的恢復(fù)。這種功能恢復(fù)不依賴于緩慢的聚合物鏈擴(kuò)散（結(jié)構(gòu)愈合），而源于靜電場的瞬時(shí)重建，其速度比現(xiàn)有自修復(fù)系統(tǒng)快數(shù)個(gè)數(shù)量級。對器件在六種不同物理狀態(tài)下的記憶容量（短時(shí)記憶、奇偶校驗(yàn)、XOR）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（圖4c），證明其在結(jié)構(gòu)愈合過程中仍能保持時(shí)間信息處理能力。在實(shí)際語音識(shí)別任務(wù)中，當(dāng)器件切斷后，系統(tǒng)識(shí)別率降至25%；而在斷裂面重新接觸的瞬間（-0.02秒），識(shí)別準(zhǔn)確率即可達(dá)到95%；經(jīng)過540秒結(jié)構(gòu)基本愈合后，準(zhǔn)確率仍保持在90%（圖4d-f），且整個(gè)過程均使用原始的輸出權(quán)重矩陣，無需重新訓(xùn)練（圖4g）。

圖4 | HIRE系統(tǒng)中智能任務(wù)的恢復(fù) a, 章魚通過再生或治療實(shí)現(xiàn)智能康復(fù)的示意圖，兩者都能導(dǎo)致認(rèn)知恢復(fù)。 b, 切割和功能愈合過程中的電學(xué)測量。插圖展示了HIRE器件的一個(gè)切割-愈合循環(huán)。 c, 不同計(jì)算任務(wù)（包括奇偶校驗(yàn)、短時(shí)記憶和異或運(yùn)算）在六種不同物理狀態(tài)下記憶容量的統(tǒng)計(jì)比較。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。樣本量n=5代表在同一個(gè)器件上進(jìn)行的五次獨(dú)立測量。 d, 愈合過程不同時(shí)間點(diǎn)的語音識(shí)別任務(wù)計(jì)算性能。語音標(biāo)簽“down”、“up”、“cancel”和“confirm”分別用*1-*4表示。 e, 斷裂的SHH表面重新接觸后立即執(zhí)行任務(wù)的語音識(shí)別結(jié)果（混淆矩陣），識(shí)別準(zhǔn)確率達(dá)到95.0%。 f, 經(jīng)過540秒充分結(jié)構(gòu)愈合后的語音識(shí)別結(jié)果（混淆矩陣），識(shí)別準(zhǔn)確率達(dá)到90.0%。 g, HIRE與現(xiàn)有神經(jīng)形態(tài)器件及生物體在神經(jīng)/神經(jīng)形態(tài)愈合和結(jié)構(gòu)愈合所需時(shí)間上的比較。編號(hào)1-7分別對應(yīng)人類、蠑螈、斑馬魚、海鞘、果蠅和水螅、渦蟲和海星。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，根據(jù)文獻(xiàn)45-50中報(bào)道的參數(shù)上下限計(jì)算得出。

為驗(yàn)證其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力，研究團(tuán)隊(duì)將HIRE器件植入大鼠體內(nèi)，用于閉環(huán)神經(jīng)刺激控制（圖5a）。該系統(tǒng)整合了外部語音指令與內(nèi)部生理監(jiān)測，以局部肌肉pH值作為疲勞程度的指標(biāo)（pH 7.4為休息良好，7.2為適度運(yùn)動(dòng)，7.0為疲勞）。HIRE器件展現(xiàn)出pH敏感的離子動(dòng)力學(xué)特性，能同時(shí)進(jìn)行語音指令識(shí)別和疲勞狀態(tài)檢測。植入器件被放置在小鼠腿部肌肉附近（圖5b），語音指令處理后用于刺激小鼠坐骨神經(jīng)，產(chǎn)生不同角度的腿部運(yùn)動(dòng)。測試結(jié)果顯示，系統(tǒng)能高精度（92.86%）地識(shí)別不同pH環(huán)境下的語音指令（圖5c）。在閉環(huán)控制模式下（圖5d），當(dāng)檢測到pH降至7.2，系統(tǒng)自動(dòng)將刺激幅度從5V降至4V，減緩?fù)炔窟\(yùn)動(dòng)強(qiáng)度和pH下降速度；當(dāng)pH進(jìn)一步降至7.0，系統(tǒng)將刺激降至3V，使腿部運(yùn)動(dòng)角度（5.4±3.4°）接近靜息狀態(tài)（3.2±1.5°）（圖5e），有效防止了因持續(xù)高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)可能導(dǎo)致的酸中毒。生物安全性評估也證實(shí)了HIRE器件在植入期間的生物相容性。

圖5 | 基于HIRE的神經(jīng)形態(tài)假體 a, 基于HIRE的神經(jīng)形態(tài)假體示意圖。 b, 植入小鼠腿部肌肉附近的HIRE器件照片。語音指令被小鼠腿部的器件處理，識(shí)別結(jié)果通過印刷電路板傳輸，產(chǎn)生相應(yīng)的刺激信號(hào)刺激小鼠坐骨神經(jīng)，引起不同角度的腿部運(yùn)動(dòng)。 c, 識(shí)別結(jié)果的混淆矩陣，標(biāo)簽L1、L2和L3分別對應(yīng)pH環(huán)境7.4、7.2和7.0。 d, 開環(huán)和閉環(huán)控制下小鼠腿部肌肉表面的pH變化趨勢。陰影區(qū)域表示閉環(huán)操作期間不同的指令狀態(tài)：Run1（紫色）、Run2（黃色）和Run3（紅色），分別對應(yīng)5V、4V和3V的刺激幅值。水平虛線表示用于生理狀態(tài)分類的pH閾值，藍(lán)色虛線為pH 7.2，紅色虛線為pH 7.0。 e, 對應(yīng)開環(huán)和閉環(huán)指令的小鼠腿部運(yùn)動(dòng)角度的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。每個(gè)指令下測量五次。

總而言之，這項(xiàng)研究報(bào)道了一種基于自愈合水凝膠憶容器的離子電子儲(chǔ)層計(jì)算器件，它展現(xiàn)了卓越的物理與功能魯棒性，并能實(shí)現(xiàn)神經(jīng)假體中的自適應(yīng)閉環(huán)神經(jīng)刺激控制。該平臺(tái)將從材料、器件到計(jì)算層面推動(dòng)植入式設(shè)備和神經(jīng)替代物的魯棒性與功能性發(fā)展。在材料層面，PAA/PEI水凝膠結(jié)合了機(jī)械魯棒性與生物相容性，其豐富的離子動(dòng)力學(xué)為神經(jīng)形態(tài)計(jì)算提供了潛力。在器件層面，基于三端平面憶容器的設(shè)計(jì)將關(guān)鍵功能層限制在納米尺度，使得斷裂后僅需重新接觸表面即可快速恢復(fù)功能，無需復(fù)雜校準(zhǔn)，適用于機(jī)械惡劣環(huán)境。在計(jì)算層面，HIRE系統(tǒng)能容忍因切割愈合帶來的參數(shù)數(shù)值變化，其高魯棒性使得神經(jīng)形態(tài)計(jì)算得以即刻恢復(fù)，無需重新訓(xùn)練或調(diào)整輸出權(quán)重矩陣，極大地提高了恢復(fù)的時(shí)間效率。這項(xiàng)工作標(biāo)志著向下一代神經(jīng)替代物邁出了重要一步，為神經(jīng)形態(tài)工程和生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新中的關(guān)鍵挑戰(zhàn)提供了解決方案。