III期TOPAZ-1研究中晚期膽道癌患者總生存期的預測因素

研究背景

膽道癌（BTC）絕大多數為腺癌，侵襲性強，發現時多為晚期，預后極差，5年存活率低于5%。目前，BTC全球發病率呈現上升趨勢，亞洲國家更為常見。研究報道，超過60%的中國BTC患者被診斷為晚期（III/IV期），約2/3的BTC為不可切除，中國老年人群中BTC的發生率和死亡率增加1,2。

TOPAZ-1（NCT03875235）是一項在晚期膽道癌（aBTC）中證明度伐利尤單抗聯合吉西他濱和順鉑（GemCis）相較于單獨使用GemCis可改善總生存期（OS）的大型III期研究。根據TOPAZ-1的結果，度伐利尤單抗聯合GemCis已成為aBTC的標準治療（SoC）。然而，aBTC中OS的預后因素及免疫檢查點抑制劑治療后生存的預測因素尚不明確。近期，《Hepatology Communications》發表的一項事后分析評估了患者相關因素和疾病相關因素對OS的預后或預測價值3。

研究設計

本研究為TOPAZ-1試驗的事后分析，數據截止日期為2022年2月25日。通過檢索2022年1月1日至2024年3月14日期間發表的文獻，并納入原始TOPAZ-1研究中的預先指定因素，編制了一份潛在的OS預后因素列表。在TOPAZ-1研究的參與者中，評估了這些因素預測度伐利尤單抗聯合GemCis與安慰劑聯合GemCis治療后OS獲益的潛力。分析基于全分析集（FAS），并使用FAS和完整病例集（CCS；排除有≥1項臨床或實驗室測量值缺失的參與者）進行了額外的預后敏感性分析。

研究結果

• 人群特征

共有685例參與者被隨機分配至度伐利尤單抗聯合GemCis組（n=341）或安慰劑聯合GemCis組（n=344），構成FAS；CCS分別包括205例和211例參與者。基線人口統計學、疾病特征、臨床因素和實驗室因素在各治療組和數據集之間總體平衡。

• OS獲益

在僅針對分層因素進行調整后，度伐利尤單抗聯合GemCis相較于安慰劑聯合GemCis的OS風險比（HR）在FAS中為0.76（95%CI：0.64-0.91），在CCS中為0.74（95%CI：0.59-0.93）。

• 預后因素

在FAS中，以下因素被識別為潛在OS預后因素：中性粒細胞-淋巴細胞比值（NLR）、癌癥抗原19-9（CA19-9）、疾病狀態（初治不可切除 vs. 復發）、原發腫瘤部位、乳酸脫氫酶（LDH）、白蛋白、癌胚抗原（CEA）和總膽紅素。調整這些因素后，OS的HR為0.70（95%CI：0.56-0.88）。

• 預測性分析

在所有評估的因素中，度伐利尤單抗+GemCis的OS HR均＜1，且所有交互作用p值＞0.05，表明未發現任何因素可預測度伐利尤單抗+GemCis的OS獲益差異。

圖 全分析集中預測度伐利尤單抗+吉西他濱和順鉑治療總生存期獲益的因素

在FAS和CCS中，度伐利尤單抗聯合GemCis與安慰劑聯合GemCis相比的基線因素和OS HR結果一致。本分析中確定的潛在預后因素總體上與既往的研究結果一致。所檢測的因素均未被發現可以預測度伐利尤單抗聯合GemCis治療后的OS獲益差異。既往文獻曾報道NLR≥3、CEA≥5 ng/mL和CA19-9≥500 U/mL是接受GemCis治療的膽囊癌患者OS的預后因素，這與使用赤池信息準則（AIC）和FAS的分析結果一致。然而，在使用CCS基于AIC的敏感性分析中，CEA不具預后性。缺失數據可能影響了這些結果，因為CEA（9.5%）、CA19-9（8.8%）和程序性細胞死亡配體-1（PD-L1）（10.7%）約有10%的值缺失，而其他變量的缺失率<1.9%。由于CCS是FAS的一個子集，FAS中可獲得更多數據，從而允許進行更穩健的分析。

本分析中，調整后的OS HR在不同模型之間保持一致，并且與既往僅使用分層因素的分析結果一致，這支持了度伐利尤單抗聯合GemCis觀察到的治療效果的穩健性。本文中校正后的HR通過在解讀治療效應時納入某些特定預后因素的混雜效應，對度伐利尤單抗聯合GemCis方案相較于安慰劑聯合GemCis方案在OS方面的真實效應提供了更精確的估計，這一分析符合美國食品藥品監督管理局和歐洲藥品管理局指南的監管要求。

本分析的一個優勢是應用了多種統計方法處理同一數據集。AIC向后選擇方法是識別預后因素的主要方法，因為它適合評估可變的病因效應。然而，所有統計選擇方法都是探索性的且有局限性。AIC可能會因為包括不相關的變量而傾向于過擬合，尤其是在較大樣本中，因為它對模型復雜性的控制力度弱于貝葉斯信息準則。盡管如此，使用AIC和CCS的敏感性分析結果的一致性支持了研究結果的有效性。本分析的一個局限是關注臨床數據而非轉化或生物標志物數據。預后和預測因素是從文獻中選取并預先在TOPAZ-1中設定，可能忽略了具有預后價值的分子或生物學標志物。

研究結論

這項對TOPAZ-1數據集的事后分析進一步證實了度伐利尤單抗聯合GemCis在aBTC患者中帶來的OS獲益優勢。雖然確定了幾個潛在的預后因素，其中一些與既往研究強調的因素一致，但沒有發現任何因素能預測治療獲益。這些結果表明，度伐利尤單抗聯合GemCis治療可能為所有符合條件的aBTC患者提供臨床益處，進一步支持其作為標準治療方案的地位。

參考文獻

1.2025中國臨床腫瘤學會（CSCO）膽道惡性腫瘤診療指南.

2.Zhou J, et al. Epidemiology of biliary tract cancer in China: A narrative review. Chin J Cancer Res. 2024 Oct 30;36(5):474-488.

3.He AR, Bouattour M, Gupta VG, et al. Predictors of overall survival in advanced biliary tract cancer in the phase 3 TOPAZ-1 study. Hepatol Commun. 2026 Jan 5;10(1):e0868.

審批編號：CN-178176

有效期至：2027-02-05

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撰寫：Atopos

審校：Selina

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