HR+晚期乳腺癌CDK4/6i耐藥機制及應對策略

引言：

細胞周期依賴性激酶4/6抑制劑（CDK4/6i）的問世，顯著改善了HR+晚期乳腺癌患者的生存預后。目前，內分泌治療+CDK4/6i已成為HR+/HER2-晚期乳腺癌一線治療的標準方案1。然而，隨著該治療方案的廣泛應用，耐藥問題逐漸凸顯，許多患者在治療后仍會面臨疾病進展的困境，且這些患者當前尚缺乏標準的后續(xù)治療方案。因此，深入剖析CDK4/6i的耐藥機制，并探索有效的應對策略，成為當前臨床研究的關鍵課題。本文將系統(tǒng)梳理相關研究成果，為臨床實踐提供參考。

耐藥溯源：CDK4/6i耐藥機制

CDK4/6i經治后進展的耐藥機制復雜，涉及多個分子通路的異常調控，主要包括：PI3K/AKT信號通路過度激活；RB1分子改變；細胞周期蛋白失調；FGFR通路分子改變；抑癌基因非典型鈣粘蛋白1（FAT1）缺失、Hippo通路失活及CDK6過表達；TP53通路改變，包括TP53功能缺失突變和MDM2擴增；極光激酶A（AURKA）上調；RAS/MAPK通路過度激活；致病性胚系突變等2。

破局利器：CDK4/6i耐藥后的治療方案

面對CDK4/6i耐藥的臨床挑戰(zhàn)，國內外研究者開展了大量探索，形成了多種潛在的后續(xù)治療策略，包括CDK4/6i跨線治療、靶向PI3K/AKT/mTOR通路抑制劑、口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）等，為患者提供了新的治療方向。

?CDK4/6i跨線治療再思考：循證之下的審慎施策

CDK4/6i一線治療能顯著延長HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的無進展生存期（PFS），但對于治療進展后再次使用CDK4/6i進行跨線治療的療效，不同研究的結果尚未統(tǒng)一。

部分研究顯示出積極結果：II期MAINTAIN研究中，既往接受瑞波西利聯(lián)合內分泌治療進展的患者，繼續(xù)使用瑞波西利聯(lián)合內分泌治療的中位PFS為5.29個月，顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合內分泌治療的2.76個月（HR=0.57，P=0.006）3；III期postMONARCH研究表明，阿貝西利+氟維司群治療既往CDK4/6i經治患者的中位PFS為6.0個月，優(yōu)于安慰劑+氟維司群的5.3個月（HR=0.73，P=0.017）4；另一項III期EMBER-3研究也表明，相較于Imlunestrant單藥組，Imlunestrant聯(lián)合阿貝西利可以顯著改善既往CDK4/6i經治患者的中位PFS（10.9個月 vs 5.5個月，HR=0.59，P＜0.0001)5。

但也有研究未能證實跨線治療的優(yōu)勢：PALMIRA研究結果顯示，哌柏西利聯(lián)合內分泌治療的中位PFS為4.9個月，與單獨內分泌治療的3.6個月相比，未達到顯著統(tǒng)計學差異（HR=0.84，P=0.149）6。

因此，綜合現(xiàn)有研究，CDK4/6i跨線治療的確切療效尚存爭議，其在臨床中的應用仍需進行審慎評估與個體化決策。在第八版晚期乳腺癌國際共識指南（ABC8）專家投票中，90%以上專家認為在CDK4/6i治療后出現(xiàn)進展的情況下繼續(xù)使用CDK4/6i通常并非優(yōu)選方案，除非無其他可聯(lián)合內分泌治療的靶向藥物可用，且前期CDK4/6i治療持續(xù)時間超過12個月。若確需使用，建議同時更換CDK4/6i和內分泌治療藥物7。

? 靶向PI3K/AKT通路抑制劑：基因檢測指導的耐藥攻堅

中國HR+晚期乳腺癌患者約有60%存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變，這類基因異常與患者預后不良密切相關8,9。國內外指南均建議在首次復發(fā)時或疾病進展時進行PIK3CA/AKT1/PTEN等基因檢測，對于存在基因改變的患者，靶向PI3K/AKT通路抑制劑聯(lián)合內分泌治療成為重要選擇1,10。

AKT抑制劑

卡匹色替是一種口服生物利用度高的小分子抑制劑，可抑制3種同工型AKT1/2/3及下游mTOR蛋白11。CAPItello-291研究納入了708例既往接受過芳香化酶抑制劑（AI）治療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中，69.1%患者接受過CDK4/6i治療，40.8%患者存在PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變，旨在評估卡匹色替聯(lián)合氟維司群在該人群中的療效及安全性。結果顯示，在PIK3CA/AKT1/PTEN任一基因改變的患者中，與安慰劑+氟維司群相比，卡匹色替聯(lián)合氟維司群可顯著改善患者的中位PFS（7.3個月 vs. 3.1個月, HR=0.5, P<0.001）11;在PIK3CA突變、AKT1突變及PTEN突變人群中觀察到一致獲益，HR分別為0.51、0.51和0.4312。

PI3Kα抑制劑

伊那利塞是一種新型選擇性PI3Kα抑制劑，Ⅲ期INAVO120研究表明，在輔助內分泌治療期間或治療結束后12個月內疾病進展或復發(fā)且伴PIK3CA突變的晚期一線患者中，伊那利塞+氟維司群+哌柏西利組的中位PFS為15個月，顯著優(yōu)于安慰劑+氟維司群+哌柏西利組的7.3個月（HR=0.42，P<0.001）13。需注意的是，該研究中經CDK4/6i治療的患者比例僅為1.2%13。

mTOR抑制劑

mTOR位于PI3K/AKT通路下游，依維莫司是一種mTOR抑制劑，在Ⅲ期BOLERO-2研究中，依維莫司聯(lián)合依西美坦二線治療顯著改善了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位PFS（7.8個月 vs 3.2個月，HR=0.45，P＜0.001），值得注意的是，由于開展時間較早，該研究未納入CDK4/6i經治的患者14。

? 口服SERD藥物：ESR1突變人群的治療新章節(jié)

晚期乳腺癌患者中，ESR1突變頻率達30%~40%，傳統(tǒng)SERD藥物氟維司群受劑型和藥代動力學限制，臨床使用便利性不足，而新型口服SERD藥物憑借較高的生物利用度，為ESR1突變患者帶來了新的治療選擇9。

Elacestrant是首個美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）獲批的口服SERD藥物9，Ⅲ期EMERALD研究納入了既往接受CDK4/6i聯(lián)合AI或氟維司群治療進展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，結果顯示，在ESR1突變患者中，Elacestrant組的中位PFS顯著優(yōu)于標準內分泌治療組（3.8個月 vs 1.9個月，HR=0.55，P=0.0005），疾病進展風險降低45%；其中既往接受內分泌+CDK4/6i治療≥12個月的患者，Elacestrant單藥治療的中位PFS為8.6個月，同樣優(yōu)于標準內分泌治療組的1.9個月（HR=0.41）15。

Imlunestrant是新一代具有腦滲透性的口服SERD藥物，EMBER-3研究納入了既往接受AI±CDK4/6i后出現(xiàn)復發(fā)或進展的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，Imlunestrant單藥組中，59.8%患者既往接受過CDK4/6i治療16。結果顯示，在ESR1突變患者中，Imlunestrant單藥組的中位PFS為5.5個月，顯著優(yōu)于標準治療組的3.8個月（(HR=0.62，P=0.0007）5。在總生存期（OS）方面，Imlunestrant單藥組的中位OS為34.5個月，標準治療組為23.1個月，兩組間HR為0.60，p=0.0043，未達到預設的統(tǒng)計學顯著性界值5。

Giredestrant也是新一代口服SERD藥物，evERA研究評估了Giredestrant聯(lián)合依維莫司在CDK4/6i經治ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的療效。結果顯示，在ESR1突變患者中，與標準內分泌治療聯(lián)合依維莫司組相比，Giredestrant聯(lián)合依維莫司組的中位PFS顯著延長（9.99個月 vs 5.45個月，HR=0.38，p<0.0001）17。

?ADC藥物：靶向治療的新探索

近年來，ADC藥物同樣在HR+/HER2-晚期乳腺癌治療中取得了突破性進展，憑借其獨特的作用機制為CDK4/6i經治、無最佳內分泌治療選擇的人群帶來了顯著臨床獲益。

德曲妥珠單抗（T-DXd）是一種由抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗、可裂解的四肽連接子及拓撲異構酶Ⅰ抑制劑共同構成的HER2 ADC藥物18。DESTINY-Breast04研究納入了既往接受過1-2線化療且內分泌難治的HER2低表達晚期乳腺癌患者，旨在評估T-DXd對比醫(yī)生選擇的治療方案（TPC）在該人群中的療效和安全性19。該研究中，約70%的HR+患者既往接受過CDK4/6i治療。結果顯示，在HR+患者中，T-DXd組的中位PFS較TPC組顯著延長（10.1個月 vs. 5.4個月，HR=0.51，p<0.001）；總生存期（OS）也顯著優(yōu)于TPC組（23.9個月 vs. 17.5個月，HR=0.64，p=0.003）19。DESTINY-Breast06研究則探索了T-DXd對比研究者選擇的化療在內分泌±CDK4/6i經治的HR+/HER2（超）低表達患者中的療效。結果顯示，在HR+/HER2低表達人群中，T-DXd組較研究者選擇的化療組獲得了具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的中位PFS延長（13.2個月 vs 8.1個月，HR=0.62，P＜0.0001）；在HER2超低表達患者亞組中，T-DXd同樣帶來了一致的PFS獲益（13.2個月 vs 8.3個月；HR=0.78）20。

德達博妥單抗（Dato-DXd）是一種由靶向TROP2的人源化單抗MAAP-9001a抗體與拓撲異構酶Ⅰ抑制劑DXd通過GGFG四肽連接子連接而成的TROP2 ADC藥物21。TROPION-Breast01研究納入了既往在不可手術/轉移階段接受過1-2線化療且存在內分泌治療耐藥或不適合接受內分泌治療的HR+/HER2-乳腺癌患者，80%以上的患者既往接受過CDK4/6i治療，旨在評估Dato-DXd對比研究者選擇的化療（ICC）在該人群中的療效和安全性。結果顯示，與ICC相比，Dato-DXd使疾病進展或死亡風險降低37%（HR=0.63，P<0.0001），Dato-DXd組和ICC組的中位PFS分別為6.9個月和4.9個月22。

戈沙妥珠單抗（SG）是由人源化抗Trop-2單克隆抗體hRS7和拓撲異構酶I抑制劑伊立替康的活性代謝產物SN-38通過可水解的pH敏感連接子CL2A組成的TROP2 ADC藥物23。TROPiCS-02研究納入既往接受過至少一種內分泌治療和CDK4/6i治療，且接受過2-4線晚期化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，旨在評估SG對比化療在該人群中的療效和安全性。初步分析顯示，與化療相比，SG組的mPFS顯著改善，使疾病進展或死亡風險降低34%（5.5個月 vs. 4.0個月；HR=0.66，p=0.0003）24。

總結

CDK4/6i的出現(xiàn)為HR+晚期乳腺癌患者帶來了顯著的生存獲益，但耐藥問題仍是臨床治療中不可回避的挑戰(zhàn)。目前，針對CDK4/6i耐藥的治療策略正處于多維度探索階段，尚無標準方案，其中部分方案已在臨床研究中取得顯著進展，為患者提供了更多治療選擇。未來，隨著對CDK4/6i耐藥機制研究的不斷深入，以及精準醫(yī)療技術的持續(xù)發(fā)展，有望實現(xiàn)基于患者個體分子特征的個體化治療，進一步優(yōu)化治療方案，延長患者生存時間，改善生活質量。同時，更多新型藥物和聯(lián)合治療策略的研發(fā)與探索，將為HR+晚期乳腺癌CDK4/6i耐藥患者帶來新的希望，推動臨床治療水平邁向新的高度。

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