《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識》解讀

導語：

磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑（PAMi）的研發是HR+/HER2-晚期乳腺癌治療的重要里程碑。目前，已有多項臨床前和臨床研究證實了PAMi用于乳腺癌的療效。然而，PAMi在乳腺癌領域的臨床應用尚處于起步階段，關于如何保障用藥安全、解決治療相關問題，尚未形成明確的藥物管理實施規范。為了推進PAMi臨床合理使用，規范藥師對應用PAMi的乳腺癌患者實施藥學監護的過程，腫瘤醫師與臨床藥師共同制定了《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識》[1]，本文整理了該共識安全性、相互作用相關內容，以饗讀者。

特殊人群使用PAMi的管理建議

? 老年期（≥65歲）：

需要謹慎使用PAMi，用藥期間臨床需密切監護其用藥安全（證據級別A，強推薦）。

? 妊娠期：

PAMi具有潛在生殖毒性，建議孕婦禁用（證據級別D，強推薦）。

? 哺乳期：

PAMi可分泌至乳汁中影響母乳喂養兒童的發育，建議治療期間以及末次給藥后1～2周內不進行母乳喂養（證據級別D，強推薦）。

?育齡期：

由于PAMi具有損害胎兒發育和患者生育能力的潛在風險，建議育齡期女性及有育齡期女性伴侶的男性患者采取有效避孕措施（證據級別D，強推薦）。

? 肝功能不全：

肝功能不全不影響阿培利司的體內暴露量，使用時無需調整劑量。伊那利塞用于輕度肝功能不全患者時，無需調整劑量；但尚無在中、重度肝功能不全患者中的使用經驗，臨床需謹慎使用。卡匹色替用于輕度肝功能不全患者時無需調整劑量；用于中度肝功能不全患者時，建議監測其不良反應，并根據不良反應進行劑量調整；尚無在重度肝功能不全患者中的使用數據，臨床需謹慎使用。依維莫司用于肝功能不全患者時，應按如下方式調整劑量——①輕度肝功能不全：7.5mg，每天1次，口服；如果不能耐受，則減少至5mg，每天1次，口服。②中度肝功能不全：5mg，每天1次，口服；如果不能耐受，則減少至2.5mg，每天1次，口服。③重度肝功能不全：經評估后，若患者預期獲益大于風險，則按2.5mg，每天1次，口服，但不可超過該劑量（證據級別B，強推薦）。

?腎功能不全：

輕度腎功能不全患者使用PAMi無需調整給藥劑量。中度腎損傷會增加伊那利塞在體內的暴露量，建議將起始劑量調整為6mg，每天1次，口服；其他PAMi無需調整劑量。重度腎功能不全患者可選擇依維莫司，且無需調整劑量；尚無其他PAMi在重度腎功能不全患者中的使用數據，臨床需謹慎使用（證據級別B，強推薦）。

推薦意見：對于藥品說明書未明確的特殊用藥人群，建議臨床綜合評估其治療獲益與風險，并充分考慮患者治療意愿后謹慎用藥；用藥時需根據患者耐受性及不良反應適當調整劑量。

臨床治療過程中需要重點關注的PAMi特征性不良反應管理

藥品不良反應評估通常包括識別判斷、處置措施、風險防范等。首先，應充分理解PI3K/AKT/mTOR信號通路的正常生理功能，從而準確識別PAMi使用過程中可能發生的不良反應；其次，針對已經發生的不良反應，臨床應及時采取合理有效的解救措施，必要時進行多學科聯合會診。

PI3K抑制劑：

臨床研究中，阿培利司最常見相關的不良反應為血糖升高，通常發生于用藥后1～2個月內，可通過血糖管理措施予以控制；當阿培利司劑量降至200 mg時，可以很大程度減少高血糖的發生，且通常停藥后，患者的高血糖是可逆的。伊那利塞治療相關高血糖和口腔炎發生率略高，但通過支持治療和劑量調整均可管理。

AKT抑制劑：

臨床研究中，腹瀉是卡匹色替最常見的不良反應，通常發生在治療早期，通常為1-2級。遂建議盡量避免空腹服用卡匹色替，同時進行飲食調整，避免攝入辛辣刺激的食物和飲料；如上述方式不能緩解，可進行止瀉治療。

mTOR抑制劑：

口腔黏膜炎是依維莫司治療過程中需特別關注的不良反應；除此之外，還需定期監測腎功能和糖脂代謝相關指標。建議臨床在開始依維莫司治療前監測患者腎功能，包括血尿素氮、尿蛋白或血肌酐，并定期復查，特別是對于存在潛在進一步腎功能損傷風險因素的患者。

目前，PAMi不良反應數據多來源于上市前臨床研究，但由于臨床患者的復雜性，該類藥物應用于臨床后，需進一步開展關于安全性的真實世界研究。

使用PAMi治療期間的血糖異常管理

一項回顧性研究顯示，PI3K抑制劑阿培利司相關所有級別的高血糖發生率為61.5%，3級為22.7%，4級為6.5%。一項有關伊那利塞的Ⅲ期研究顯示，患者高血糖發生率為58.6%，3級高血糖發生率為5.6%。在CAPItello-291研究中，卡匹色替+氟維司群組中16.3%的患者出現高血糖，其中≥3級的高血糖發生率為2.3%[2]；一項Meta分析結果顯示，依維莫司導致血糖升高不良反應的發生率與原發腫瘤類型相關，在乳腺癌患者中發生率最低（3.3%）。

推薦意見：無基礎疾病的人群，建議在藥物治療前后監測血糖水平，監測指標、周期及頻率；對于有糖尿病病史、糖耐量異常的高危患者，建議提前控制血糖，并根據臨床情況優化降糖藥物，若患者血糖控制不佳，建議應盡早請內分泌專科醫師會診，給予相應處理措施。對于PAMi相關的高血糖，降糖藥物可首選二甲雙胍，另外SGLT2抑制劑、噻唑烷二酮類（TZDs）降糖藥、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物用于治療PAMi相關高血糖也有效，必要時可使用胰島素控制血糖（證據級別A，強推薦）。

藥物相互作用評估

阿培利司：

阿培利司在人體內主要經細胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）代謝，卡馬西平等CYP3A4強誘導劑可使阿培利司的體內代謝加快，血藥濃度降低，進而減弱其藥效學活性和臨床療效；克拉霉素等CYP3A4強抑制劑會使阿培利司的血藥濃度升高，引發不良反應。

卡匹色替：

卡匹色替在人體內主要經CYP3A4代謝，作為CYP3A4的作用底物，卡馬西平等CYP3A4強誘導劑與酮康唑等CYP3A4強抑制劑會引起上述類似阿培利司的藥動學和藥效學改變，產生不良的藥物相互作用。

伊那利塞：

伊那利塞在人體內主要經CYP3A4代謝，與卡匹色替類似，不建議將該藥與CYP3A4強誘導劑和強抑制劑同時使用，以免出現類似的不良相互作用。

評估建議：在進行藥物相互作用評估時，當存在不適當聯合用藥時判斷為存在不良相互作用，需避免使用或密切監測相關不良反應（強推薦）。

總結

在當前醫療環境下，藥師作為藥物治療的專業人員，在合理用藥過程中發揮著重要作用，該共識為藥師開展PAMi用于乳腺癌的治療管理提供了全面指導，以幫助提高患者治療效果，降低不良反應發生率，確保患者用藥安全有效。期待在該共識的指導下，藥師團隊能夠進一步發揮專業優勢，推動PAMi臨床合理用藥工作更加規范化、精準化，最終惠及更多乳腺癌患者。

參考文獻：

1. 《乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識》編寫組,任天舒,趙慶春. 乳腺癌靶向PI3K/AKT/mTOR抑制劑合理用藥管理專家共識[J]. 中國藥房,2025,36(11):1289-1300.

2. Turner NC, et al. N Engl J Med. 2023;388(22):2058-2070.

審批編號：CN-17859

有效期至：2027-02-05

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