誘導鐵死亡！南京醫科大學第一附屬醫院：有前景的腦膜瘤治療策略

近日，南京醫科大學第一附屬醫院研究團隊在期刊《Advanced Science》上發表了研究論文，題為“KMT2C Loss Promotes NF2-Wildtype Meningioma Progression and Ferroptosis Sensitivity via Epigenetic Repression of Hippo Signaling”，本研究證明了 KMT2C 在高級別腦膜瘤中的表達顯著降低，并且 KMT2C 的缺失會促進 NF2 基因野生型腦膜瘤細胞的增殖和侵襲。從機制上講，KMT2C 缺乏會抑制 NF2 轉錄并使 Hippo 信號失活，從而增強致癌活性并增加對鐵死亡的敏感性。綜上所述，本研究結果表明 KMT2C 是一個關鍵的表觀遺傳調節因子，它將啟動子組蛋白乙酰化、NF2-Hippo 通路活性以及鐵死亡敏感性聯系起來。這些結果為高級別腦膜瘤的進展提供了機制上的見解，并凸顯了誘導鐵死亡和表觀遺傳調節作為治療 NF2 基因野生型、KMT2C 缺陷型腦膜瘤的有前景的策略。

NF2 基因與鐵死亡：腦膜瘤發病機制及治療新視角

01

腦膜瘤是最常見的原發性顱內腫瘤，占病例的 30% 至 40%。雖然大多數為良性（世界衛生組織 I 級），但約 20% 為非典型或惡性（II 至 III 級），II 級和 III 級被認為是高級別腫瘤，盡管進行了手術和放療，但仍表現出侵襲性生長和頻繁復發。NF2 基因是腦膜瘤發病機制中的關鍵驅動因素，NF2 的缺失會破壞 Hippo 通路，從而促進腫瘤進展并使細胞對鐵死亡敏感。鐵死亡是一種由鐵積累和氧化應激驅動的程序性細胞死亡機制，在癌癥治療研究中備受關注。之前的工作表明，NF2-Hippo 通路失活使腦膜瘤對鐵死亡誘導敏感，凸顯了其治療相關性。

KMT2C 缺乏促進 NF2-WT 腦膜瘤的惡性進展

02

CRISPR-Cas9 技術介導的 KMT2C 基因敲除（KO）在已建立的和原代人腦膜瘤模型中均成功實現，包括 IOMM-Lee、CH157MN 以及患者來源的 MN-TY1、MN-WKM2 和 MN-TS1 細胞。免疫印跡法證實，與同基因野生型（WT）對照相比，KO 細胞中 KMT2C 蛋白表達完全缺失。在 NF2 野生型（NF2-WT）模型中，KMT2C 缺失顯著增強了腫瘤細胞的增殖，這一點通過 CCK-8、EdU 和集落形成實驗得以證實。KO 細胞產生了更多且更大的集落，這與 DNA 合成和生長的增加相一致。遷移實驗進一步表明，KMT2C-KO 的 IOMM-Lee 和 MN-TY1 細胞侵襲性顯著增強，而 3D Matrigel 球體實驗顯示，與 WT 球體緊湊的形態相比，KO 細胞具有更廣泛的基質滲透和不規則的外向生長。相比之下，在 NF2 缺陷的 CH157MN、MN-WKM2 和 MN-TS1 細胞中，KMT2C 的缺失并未增強增殖或侵襲能力，這表明 KMT2C 的缺失不會進一步增強它們的惡性表型。為了進一步確定 NF2 狀態是否影響 KMT2C 的表達，研究人員對臨床樣本進行了免疫組化定量分析。這些分析表明，NF2 缺失并未改變 KMT2C 蛋白的表達水平。

在皮下異種移植模型中，KMT2C-WT IOMM-Lee 細胞需要更高的接種劑量才能形成腫瘤，而 KMT2C-KO 細胞則容易產生迅速增大的腫塊。當等量的 WT 和 KO 細胞被注射時，KMT2C 缺失顯著增加了腫瘤生長速度和最終腫瘤體積。在原位（顱內）異種移植中，生物發光成像顯示 KO 攜帶小鼠的腫瘤擴張加速，其存活時間更短，體重下降更快，反映出腫瘤負荷更大。

組織病理學檢查顯示 KMT2C-KO 腫瘤具有侵襲性特征，包括彌漫性腦實質浸潤和結構破壞，而 WT 腫瘤則保持局限性。免疫組化染色證實 KO 腫瘤的 Ki-67 指數顯著升高，支持其增殖能力增強。

綜上所述，這些發現表明 KMT2C 在 NF2-WT 腦膜瘤中起著關鍵的腫瘤抑制作用，在體外和體內均能抑制增殖和侵襲。

KMT2C 缺失促進 NF2-WT 型腦膜瘤的惡性進展

結論

03

總之，本研究確立了 KMT2C 在 NF2 基因野生型腦膜瘤發病機制中的核心表觀遺傳學作用。通過調節組蛋白乙酰化、Hippo 信號通路和鐵死亡，KMT2C 的缺失推動了惡性進展，并揭示了新的治療弱點，尤其凸顯了組蛋白去乙酰化酶抑制、YAP-TEAD 阻斷和鐵死亡誘導作為腦膜瘤有前景的治療策略的潛力。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202522756

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