破解腸道微生物“功能暗物質(zhì)”的結(jié)構(gòu)之鑰 | 科技前線

人類腸道微生物組蘊(yùn)藏上千萬基因，其編碼蛋白質(zhì)廣泛參與代謝和免疫調(diào)控，也是疾病干預(yù)和新型治療策略的重要資源。

近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院建立了人體腸道微生物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)組數(shù)據(jù)庫，并開發(fā)基于結(jié)構(gòu)的檢索方法，大幅提升了對腸道微生物噬菌體、同工酶等“功能暗物質(zhì)”的理解。

01

構(gòu)建腸道微生物“結(jié)構(gòu)底圖”

傳統(tǒng)基因檢索序列方法在腸道微生物中經(jīng)常失效。原因在于腸道內(nèi)噬菌體基因組中超過75%的蛋白無法通過比對方法進(jìn)行功能預(yù)測，而且不少腸道細(xì)菌編碼的同工酶，與宿主同源蛋白差異巨大，難以識別。

相比序列，蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)在進(jìn)化中更為保守。團(tuán)隊(duì)受到這一特性的啟發(fā)，構(gòu)建出從“序列檢索”邁向“結(jié)構(gòu)檢索”的新范式。

▲基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)組的人體腸道微生物功能研究

研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了人體腸道微生物蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)組數(shù)據(jù)庫。數(shù)據(jù)庫涵蓋968個(gè)腸道細(xì)菌和1255個(gè)噬菌體基因組，約270萬個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)，為系統(tǒng)解析腸道微生物功能提供“結(jié)構(gòu)底圖”。

02

用結(jié)構(gòu)破解噬菌體蛋白之謎

團(tuán)隊(duì)采用結(jié)構(gòu)比對與聚類方法，對噬菌體蛋白進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)大量蛋白雖在序列層面差異顯著，但在三維結(jié)構(gòu)上與已知功能蛋白高度相似，從而顯著提升了功能推斷的可靠性。

以噬菌體裂解酶為例，這類酶能切割細(xì)菌細(xì)胞壁，具有抗菌潛力。團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，裂解酶在進(jìn)化中存在結(jié)構(gòu)域重排，通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，部分噬菌體裂解酶對致病菌展現(xiàn)高特異性，為微生物組精準(zhǔn)調(diào)控提供新工具。

團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將結(jié)構(gòu)檢索拓展至宿主同工酶研究，在青春雙歧桿菌和多形擬桿菌中，發(fā)現(xiàn)了參與褪黑素合成的關(guān)鍵酶，首次揭示了腸道細(xì)菌具備褪黑素合成能力。動物實(shí)驗(yàn)顯示，這些酶可調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)褪黑素水平，影響腸道生理狀態(tài)與疾病相關(guān)表型。

03

人工智能助力結(jié)構(gòu)檢索

為提高遠(yuǎn)源同工酶識別效率，研究團(tuán)隊(duì)還開發(fā)了人工智能工具Dense Enzyme Retrieval（DEER）。該方法結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)信息的語言模型與對比學(xué)習(xí)，實(shí)現(xiàn)快速、高效的功能預(yù)測，無需依賴傳統(tǒng)序列或結(jié)構(gòu)比對。DEER模型不僅適用于同工酶挖掘，未來還可拓展至其他蛋白功能研究。

該研究提出了以蛋白結(jié)構(gòu)檢索為核心的微生物組功能研究新范式。通過數(shù)據(jù)庫構(gòu)建、實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與人工智能分析，團(tuán)隊(duì)成功解析了噬菌體蛋白和宿主同工酶的功能，為系統(tǒng)研究人體腸道微生物功能暗物質(zhì)提供了可行路徑和工具。

來源：中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院

責(zé)任編輯：宋同舟