FDA對(duì)幼齡動(dòng)物毒理研究在兒科藥物開(kāi)發(fā)中應(yīng)用的回顧性分析

20多年前，美國(guó)出臺(tái)相關(guān)立法推動(dòng)兒科藥物研發(fā)，同時(shí)也引發(fā)了對(duì)藥物對(duì)兒科發(fā)育系統(tǒng)毒性的關(guān)注。這些立法包括2002年的《兒童最佳藥物法案》（BPCA）和2003年的《兒科研究公平法案》（PREA）。當(dāng)時(shí)的臨床前動(dòng)物試驗(yàn)主要針對(duì)成年動(dòng)物，在發(fā)育中的動(dòng)物身上進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)尚屬新興領(lǐng)域。人們期望通過(guò)幼齡動(dòng)物研究（JAS），解答藥物在發(fā)育中動(dòng)物體內(nèi)潛在毒性的相關(guān)問(wèn)題。

2006年，F(xiàn)DA發(fā)布《兒科藥物產(chǎn)品非臨床安全性評(píng)價(jià)》行業(yè)指南，試圖使JAS標(biāo)準(zhǔn)化，并以特定毒理學(xué)問(wèn)題為導(dǎo)向。該指南強(qiáng)調(diào)，開(kāi)展JAS應(yīng)基于對(duì)動(dòng)物和成人毒性數(shù)據(jù)審查后發(fā)現(xiàn)的不足，圍繞具體問(wèn)題展開(kāi)。

早期對(duì)藥物研發(fā)中JAS的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，在400種產(chǎn)品中，僅有不到10%的處方信息（PIs）包含JAS相關(guān)內(nèi)容。2007年，《FDA修正案法案》對(duì)BPCA和PREA進(jìn)行修訂，要求若開(kāi)展了JAS，需將研究數(shù)據(jù)納入處方信息。

JAS對(duì)兒科藥物研發(fā)成果的適用性存在不確定性。2013年，Baldrick指出，JAS中發(fā)現(xiàn)的、有別于常規(guī)成年動(dòng)物試驗(yàn)的獨(dú)特結(jié)果十分罕見(jiàn)，且“減少動(dòng)物試驗(yàn)”是未來(lái)藥物研發(fā)測(cè)試的趨勢(shì)。僅用于證實(shí)成年動(dòng)物中已發(fā)現(xiàn)毒性的JAS并無(wú)實(shí)際價(jià)值。

2021年，ICH與FDA聯(lián)合發(fā)布了支持兒科藥物非臨床測(cè)試的新指南，該指南更側(cè)重于提供一種“證據(jù)權(quán)重法”（WoE），用于指導(dǎo)藥物研發(fā)過(guò)程中是否開(kāi)展JAS的決策。

3Rs原則（替代、優(yōu)化、減少）指在監(jiān)管安全性評(píng)估中，將重點(diǎn)從動(dòng)物毒性研究轉(zhuǎn)向非動(dòng)物測(cè)試，即“新方法學(xué)”（NAMs，亦稱(chēng)為“新型替代方法學(xué)”）。該原則已被美國(guó)FDA、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院及其他聯(lián)邦機(jī)構(gòu)廣泛采納。

盡管JAS被推薦作為兒科臨床前安全性評(píng)估的一部分，但目前尚無(wú)關(guān)于這些研究對(duì)兒科藥物研發(fā)成果影響的最新評(píng)估。FDA做了一項(xiàng)研究，旨在實(shí)現(xiàn)兩大目標(biāo)：1）從兒科產(chǎn)品的處方信息（PIs）中識(shí)別、提取并分析JAS研究；2）結(jié)合最新指導(dǎo)原則，評(píng)估這些JAS研究得出的結(jié)果。

FDA通過(guò)標(biāo)簽檢索初步獲得269項(xiàng)結(jié)果，經(jīng)交叉核查藥物是否受BPCA、PREA法案或兩者共同推動(dòng)，并剔除重復(fù)項(xiàng)、505(B)(2)類(lèi)申請(qǐng)藥物及未獲批用于兒科人群的藥物后，最終確定74種獨(dú)特的兒科獲批產(chǎn)品。此外，另有48種無(wú)獲批兒科適應(yīng)癥的產(chǎn)品被單獨(dú)分析。

時(shí)間分布

74種產(chǎn)品中，含JAS的PIs數(shù)量隨年份呈增長(zhǎng)趨勢(shì)：1955-1978年：僅6份；1979-2002年（BPCA通過(guò)前后）：17份；兒科相關(guān)立法通過(guò)后，含JAS的PIs數(shù)量在近20年保持穩(wěn)定：2003-2012年為23份，2013-2023年為28份。

治療領(lǐng)域分布

74種產(chǎn)品涉及多個(gè)治療領(lǐng)域（如下圖），其中JAS研究占比最高的領(lǐng)域?yàn)椋荷窠?jīng)系統(tǒng)藥物：44.6%（33/74）>抗腫瘤與免疫調(diào)節(jié)劑：14.9%（11/74）>消化道與代謝藥物：12.2%（9/74）>肌肉骨骼系統(tǒng)藥物：9.5%（7/74）；還有些其它類(lèi)別，占比 10.7%（8/74），涵蓋全身用抗感染藥、心血管系統(tǒng)藥物、血液及造血器官藥物、皮膚病藥物、全身用激素類(lèi)制劑等。

JAS試驗(yàn)種屬選擇

依據(jù)已發(fā)布指導(dǎo)原則，JAS應(yīng)盡可能采用單一物種開(kāi)展。74種產(chǎn)品的JAS物種選擇情況為：

83.8%（62/74）的產(chǎn)品采用單一物種進(jìn)行JAS；

16.2%（12/74）的產(chǎn)品采用2個(gè)物種；

89.2%（66/74）的JAS以大鼠為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑸樽畛Ｓ梦锓N；其次為小鼠（3項(xiàng)）、犬（2項(xiàng)）、小型豬與猴（各3項(xiàng)）。

基于“證據(jù)權(quán)重法”（WoE）標(biāo)準(zhǔn)的特征分析

結(jié)合指導(dǎo)原則中“目標(biāo)患者最小年齡”和“臨床治療持續(xù)時(shí)間”兩項(xiàng)WoE客觀標(biāo)準(zhǔn)，74種產(chǎn)品的特征如下：

目標(biāo)患者最小年齡（如下圖）：1）針對(duì)低齡兒科患者（新生兒、嬰兒）：35.1%（26/74）；2）針對(duì)兒童與青少年：64.9%（48/74）。可以看出大部分JAS研究是為了支持兒童這個(gè)階段的用藥。

臨床治療持續(xù)時(shí)間（如下圖）：1）慢性用藥（≥3個(gè)月）：41.9%（31/74）；2）急性或單次用藥：51.4%（38/74）。短期用藥稍微偏多一些。

JAS結(jié)果對(duì)藥品標(biāo)簽的影響

兒科獲批產(chǎn)品：74種產(chǎn)品中，僅8.1%（6/74）的JAS數(shù)據(jù)直接影響標(biāo)簽內(nèi)容，促成了針對(duì)兒科人群的特定建議。例如：Aliskiren因幼年動(dòng)物中轉(zhuǎn)運(yùn)體和代謝酶未成熟導(dǎo)致藥物暴露量過(guò)高，標(biāo)簽注明“2歲以下患者禁用”；Linaclotide黑框警告提示“2歲以下患者禁用”，因幼年小鼠給藥后出現(xiàn)脫水死亡。如前文所言，JAS中發(fā)現(xiàn)的、有別于常規(guī)成年動(dòng)物試驗(yàn)的獨(dú)特結(jié)果十分罕見(jiàn)。

無(wú)兒科獲批適應(yīng)癥的產(chǎn)品：48種產(chǎn)品中，僅8.3%（4/48）的JAS結(jié)果直接影響標(biāo)簽。例如plecanatide的黑框警告注明“6歲以下患者禁用”，因幼年小鼠給藥后出現(xiàn)脫水死亡。

JAS的現(xiàn)狀與特征

核心地位與數(shù)據(jù)概況：JAS是當(dāng)前兒科臨床前發(fā)育安全性評(píng)估的核心。本研究發(fā)現(xiàn)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥品中，有74種在PI中提及JAS且適用于兒科人群。

數(shù)量變化趨勢(shì)：2002年兒科相關(guān)立法出臺(tái)后，含JAS的藥品說(shuō)明書(shū)數(shù)量發(fā)生大幅變化，此后20年間保持穩(wěn)定。

研究設(shè)計(jì)特點(diǎn)

物種選擇：多數(shù)研究?jī)H采用單一物種，以大鼠為主。

適用人群：超半數(shù)藥品針對(duì)兒童和青少年。

用藥場(chǎng)景：約半數(shù)藥品用于急性治療或單次使用。

對(duì)藥品標(biāo)簽的影響：74種獲批兒科藥品中，僅6種（8.1%）的JAS結(jié)果直接影響了藥品標(biāo)簽（如兒科用藥部分或警告項(xiàng)），這與對(duì)未獲批兒科藥品的分析結(jié)果（48種中有4種，占8.3%）相近。

主要治療領(lǐng)域：神經(jīng)作用類(lèi)藥品的JAS開(kāi)展數(shù)量最多。

兒科臨床前發(fā)育安全性評(píng)估的新方法探索

探索必要性：既響應(yīng)FDA開(kāi)發(fā)NAMs以減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的目標(biāo)，更旨在提升兒科臨床前檢測(cè)結(jié)果對(duì)藥品標(biāo)簽的直接影響。

潛在新方法如下：

拓展次要藥理學(xué)研究：制藥企業(yè)在IND申請(qǐng)階段對(duì)藥物次要靶點(diǎn)的檢測(cè)可用于篩查不良效應(yīng)傾向，已有研究發(fā)現(xiàn)480家申辦方提交的1120項(xiàng)IND中，對(duì)747種不同受體進(jìn)行了結(jié)合試驗(yàn)，此類(lèi)分析已趨常規(guī)化。

發(fā)育生物學(xué)受體研究：目前尚不清楚哪些發(fā)育生物學(xué)受體可預(yù)測(cè)兒科發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)及747種已知受體中哪些對(duì)兒科患者有風(fēng)險(xiǎn)；美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）啟動(dòng)的“發(fā)育基因型-組織表達(dá)（dGTEx）”項(xiàng)目，旨在建立資源數(shù)據(jù)庫(kù)和組織庫(kù)，研究人和非人靈長(zhǎng)類(lèi)發(fā)育階段多參考組織的基因表達(dá)模式，有望為篩選兒科發(fā)育相關(guān)受體提供支持。

微生理系統(tǒng)與器官芯片：已應(yīng)用于多種疾病研究，可識(shí)別神經(jīng)退行性疾病等的治療策略。

定量構(gòu)效關(guān)系（QSAR）：已用于預(yù)測(cè)藥物誘導(dǎo)的肝損傷，在兒科發(fā)育安全性評(píng)估中潛力廣闊。

機(jī)器學(xué)習(xí)與人工智能（AI）：2017年Boland等人開(kāi)發(fā)的算法預(yù)測(cè)fetal loss和congenital abnormalities的準(zhǔn)確率分別達(dá)91%和87%；Evangelista等人開(kāi)發(fā)的Reprotox-KG平臺(tái)可識(shí)別與出生缺陷相關(guān)的生物通路，未來(lái)AI應(yīng)用將進(jìn)一步拓展。

建模與模擬：基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型可分析藥物暴露濃度；定量系統(tǒng)藥理學(xué)（QSP）可增加模型的生物復(fù)雜性，如某酸鞘磷脂酶缺乏癥（ASMD）的QSP模型結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，支持了奧利普酶α在兒科患者中的獲批。

當(dāng)前挑戰(zhàn)

2025年兒科安全性研究面臨困境，兒科罕見(jiàn)病藥物研發(fā)處于高峰，但可參與長(zhǎng)期安全性研究的兒科患者數(shù)量極少；ICH E11增補(bǔ)文件將成人患者藥物安全性外推至兒科患者納入監(jiān)管指導(dǎo)，這可能削弱20多年前推動(dòng)JAS發(fā)展的核心考量，因此需將JAS與高效NAMs結(jié)合，實(shí)現(xiàn)全面的兒科臨床前發(fā)育安全性評(píng)估。

引自：Pediatric Developmental Drug Toxicity:Description of Juvenile Animal Studies in US FDA Prescribing Information and Assessing the Need for New Approach Methodologies

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