日美歐對皮膚外用仿制藥生物等效性研究的一些要求存在區別

仿制藥指與原研藥具有相同活性藥物成分、劑型、給藥途徑和適應癥的藥品。仿制藥上市前通常需要開展生物等效性（BE）研究，BE指的是用于推斷仿制藥的有效性和安全性，并與原研藥進行比較的關鍵研究。研究BE又涉及到另外一個概念——生物利用度（BA），BA指活性藥物成分或活性代謝產物從給藥劑量中吸收進入體循環的速率和程度，常用于口服固體制劑的BE評價。對于皮膚外用藥物，還涉及一個額外概念——皮膚藥代動力學（DPK）研究，又稱膠帶剝離法（TS），通過測定藥物在角質層的濃度來評價BE，適用于藥物主要作用于角質層或經角質層擴散的外用制劑。

口服制劑的BA比較法無法用于多數外用皮膚科制劑的BE評價，因其作用部位位于體循環上游。傳統評價方法存在明顯局限，比如血管收縮試驗僅適用于皮質類固醇，無法評估其他活性成分。而傳統臨床終點試驗，雖適用于所有外用制劑，但需大量患者參與，成本高、耗時長，且靈敏度和可重復性較低。

為此，各國監管機構均在探索新的評價方法，核心思路是結合定性（Q1）、定量（Q2）、理化與結構特征（Q3）相似性評價，以及體外釋放試驗（IVRT）和/或體外滲透試驗（IVPT）。Q3屬性包括外觀、質地、粒徑與球徑、剪切速率/應力、粘度等。

各國監管機構也發布了相關指南。

美國FDA：發布基于產品特性的專項指導原則（Product-specific guidances for generic drug development, 2025;Physicochemical and structural (Q3) characterization of topical drug products submitted in ANDAs, 022），推薦包括Q1/Q2/Q3評價、IVRT、IVPT在內的體外評價方案。

歐洲EMA：出臺指南認可體外BE研究（Guideline on quality and equivalence of locally applied, locally acting cutaneous products, 2024;Regulatory requirements for the development of second-entry semisolid topical products in the European union, 2023），根據制劑復雜性制定要求：簡單制劑（如單相液體、凝膠、軟膏）若Q1/Q2/Q3相似且IVRT等效，可獲得生物豁免；復雜制劑（如乳劑、含滲透促進劑的制劑）需額外進行動力學研究（IVPT/TS/藥代動力學BE）。

日本：2003年發布《外用仿制藥生物等效性研究指南》，提出包括DPK在內的7種BE評價方法，需根據藥物藥理作用和作用部位選擇。日本認為，若藥物在角質層濃度相似即可保證治療等效，故允許采用DPK進行BE評價，2003年后眾多仿制藥借此獲批。日本經皮吸收藥物生物等效性研究方法匯總如下：

日本藥品和醫療器械局（PMDA）對日本2000-2023年獲批的外用皮膚科仿制藥的BE評價方法進行了回顧性分析。結果發現，2000-2023年日本共獲批173種外用皮膚科仿制藥。2003年指南發布前，除皮質類固醇和防腐劑外，BE評價主要采用動物藥理試驗；2004年起，DPK研究占比逐步上升，2016-2023年僅采用DPK研究和體外藥效試驗兩種方法，且體外藥效試驗僅用于防腐劑的最低抑菌濃度（MIC）測定，未開展任何臨床終點臨床試驗。從藥物種類角度：抗菌藥和抗真菌藥采用DPK研究或動物藥理試驗；多數非甾體抗炎藥采用DPK研究；所有皮質類固醇采用血管收縮試驗；所有抗病毒藥采用動物藥理試驗。從不同劑型評價方法：幾乎所有巴布劑及多數凝膠、貼劑采用DPK研究。

日美歐監管差異對比

皮質類固醇與防腐劑評價：日本對皮質類固醇采用血管收縮試驗，與多國一致，且FDA指南也將其列為皮質類固醇的評價選項；日本對防腐劑采用MIC體外藥效試驗，而其他監管機構較少采用，FDA對氯己定的指南推薦基于Q1/Q2/Q3評價的生物豁免。

DPK研究的接受度：2015年時僅有少數監管機構認可DPK研究，EMA近年已接受TS（即DPK）研究，用于符合條件的復雜制劑BE評價；FDA未接受DPK方法，但允許在Q1/Q2/Q3相似的前提下采用IVRT和/或IVPT進行體外BE評價。比如2025年5月新披露的Terbinafine hydrochloride乳劑仿制藥、Terbinafine凝膠仿制藥生物等效性研究指南，FDA給出了2種選擇，一種是基于Q1/Q2/Q3相似的前提下采用IVRT證明等效，一種則基于臨床終點等效。日本在2022年9月前，即使無Q1/Q2/Q3相似性及體外試驗證據，也允許對所有外用制劑采用DPK評價。

日本2022年原則更新：2022年10月日本發布《外用半固體仿制藥生物等效性研究基本原則》，首次納入Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性要求，DPK研究僅在以下兩種情況可使用：1）無需嚴格評價治療等效性的藥物，且受試與參比制劑劑型相同、性質一致；2）需嚴格評價治療等效性的藥物（如類固醇、鈣調神經磷酸酶抑制劑、JAK抑制劑），且滿足Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性。

那么如何判斷Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性，日本尚未明確，但FDA和EMA對于Q1/Q2/Q3相似性及IVRT/IVPT等效性的具體標準，已有明確規定：

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