Nature專題報道：癌癥休眠細胞，破解癌癥復發之謎與治療新策略

當麗莎在2017年被宣布乳腺癌痊愈時，她與家人朋友一起慶祝了這個時刻，盡管內心清楚戰斗可能尚未結束。果然，2020年，醫生在她的骨髓中發現了休眠的癌細胞——這些細胞可能在治療中幸存下來，隱藏在體內，等待重新激活的時機。麗莎的經歷并非孤例，研究表明，高達30%的癌癥患者在成功治療數年后會面臨復發風險，而休眠腫瘤細胞被認為是這一現象的關鍵原因。

什么是癌癥休眠細胞？

休眠癌細胞是指早期從原發腫瘤脫離，通過血液或淋巴系統傳播到身體其他部位（如骨髓、肺或淋巴結），然后進入一種“睡眠”狀態的細胞。

這些細胞具有兩個關鍵特性：生長停滯和治療抵抗性。它們不分裂或分裂極其緩慢，使得常規化療（針對快速分裂細胞）對其無效。

休眠狀態可能持續數月、數年甚至數十年。在這一期間，患者通常沒有任何癥狀，傳統影像學檢查也難以檢測到這些微量細胞。

有報道稱，四位接受過有癌癥史捐贈者器官的患者，在移植后16個月至6年內出現了與捐贈者基因匹配的乳腺癌。研究認為，捐贈者的免疫系統可能一直壓制著這些休眠細胞，而接受者因服用抗排斥藥物導致免疫系統被抑制，使得休眠細胞被激活。

休眠的三種形式與機制

科學家們已經確定了癌細胞休眠的三種主要形式，它們可能同時存在于同一患者體內。

• 細胞休眠（ Cellular Dormancy ） 是最基本的形式，指單個細胞進入細胞周期停滯狀態，類似于冬眠。這種狀態下，癌細胞下調增殖相關基因，同時上調生存基因，使其能夠在不分裂的情況下長期存活。

• 腫瘤團塊休眠（ Tumor Mass Dormancy ） 指的是微小腫瘤團塊通過平衡細胞增殖和凋亡而保持尺寸穩定。這種平衡可能由微環境限制（如缺氧）或免疫監視維持。

• 免疫介導的休眠（ Immunologic Dormancy ） 是近年來備受關注的機制。研究發現，某些免疫細胞如肺泡巨噬細胞和自然殺傷（NK）細胞能主動抑制休眠癌細胞的活化。

例如，研究團隊發現，肺泡巨噬細胞產生TGF-β2蛋白，與乳腺癌細胞表面受體結合，迫使它們保持休眠狀態。當研究人員移除這些巨噬細胞后，癌細胞便會“蘇醒”并形成轉移灶。

微環境：休眠與喚醒的舞臺

癌細胞與其周圍微環境之間的相互作用是維持或打破休眠狀態的關鍵。

科學家將這種關系比喻為“探戈舞”：休眠的維持和隨后的重新激活是細胞與微環境信號之間的一種舞蹈。

細胞外基質的成分變化可影響休眠。一些研究表明，膠原蛋白密度增加和組織纖維化可能為癌細胞提供“蘇醒”信號。

衰老微環境的最新研究發現尤為引人注目。2025年7月，中國科學院上海營養與健康研究所的研究團隊開發了一種名為DormTracer的新型譜系追蹤系統，首次直接觀察到化療后休眠癌細胞的蘇醒過程。

他們發現，化療會引起成纖維細胞衰老和中性粒細胞胞外誘捕網形成，這些變化共同創造了喚醒休眠細胞的環境。

從休眠到復發：觸發因素

流感感染會迫使休眠的腫瘤細胞開始生長和分裂（綠色）

休眠細胞如何以及為何“蘇醒”仍然是癌癥研究的關鍵問題。目前認為多種因素可能觸發這一過程。

• 炎癥是主要的觸發因素之一。組織損傷、感染或慢性疾病引起的炎癥會改變微環境，為休眠細胞提供生長信號。研究發現，流感或COVID-19等感染可能與休眠細胞的激活有關。

• 免疫系統變化同樣重要。年齡增長、壓力或免疫抑制藥物可能削弱免疫監視，使休眠細胞逃避免疫控制。

• 表觀遺傳改變也參與其中。癌細胞可能通過DNA甲基化和組蛋白修飾來重新編程其基因表達模式，從而獲得增殖能力

針對休眠細胞的新治療策略

面對休眠細胞帶來的挑戰，研究人員正在開發兩種主要策略：殺死休眠細胞或永久維持其休眠狀態。

免疫療法是前景廣闊的途徑之一。一些團隊正在研究是否可以通過CAR-T細胞等工程化免疫細胞提高識別休眠細胞的幾率。密歇根大學羅格爾癌癥中心的研究表明，自然殺傷細胞能幫助控制骨髓中的休眠乳腺癌細胞。

靶向休眠相關通路是另一策略。有團隊發現了一種實驗性藥物HC-5404，可靶向休眠細胞在休眠期間存活所需的關鍵信號通路。在動物實驗中，該藥成功阻止了休眠癌細胞形成轉移灶，已獲得FDA快速通道資格。

自噬抑制也已進入臨床試驗階段。一種名為CLEVER的II期試驗測試了羥基氯喹（自噬抑制劑）單獨或聯合mTOR通路抑制劑依維莫司的效果。結果顯示，聯合治療在87%的參與者中清除了休眠腫瘤細胞。

中國科學家則提出了聯合化療和senolytic雞尾酒療法的創新方案。在臨床前研究中，達沙替尼和槲皮素（DQ）能夠清除化療誘導的衰老成纖維細胞，從而有效預防腫瘤復發。

科學界對癌癥休眠的理解正在深化。隨著檢測技術的進步和針對性的治療策略出現，未來十年可能會有更多患者受益于這些研究，告別癌癥復發的陰影。

https://www.nature.com/articles/d41586-025-04149-3

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