強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，協(xié)同增效！TGF-β/PD-L1雙靶抑制，引領(lǐng)二代免疫，助力腫瘤免疫治療新突破丨奇點(diǎn)深度

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編者按：

免疫治療雖已改變多種癌癥的治療格局，但其療效受限于復(fù)雜的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，TGF-β與PD-1/PD-L1通路在不同環(huán)節(jié)協(xié)同抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。本文系統(tǒng)梳理了兩者的互補(bǔ)機(jī)制、協(xié)同抑制的理論基礎(chǔ)與臨床證據(jù)，并聚焦瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）等雙靶點(diǎn)藥物的研發(fā)進(jìn)展，為免疫治療增效提供新思路。隨著“二代免疫”時(shí)代到來，雙通路協(xié)同干預(yù)有望成為提升免疫治療響應(yīng)率的重要突破口。

近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）為代表的腫瘤免疫治療在臨床實(shí)踐中取得了革命性進(jìn)展，已在胃癌等多個(gè)癌種中獲批用于一線治療。然而免疫治療整體客觀緩解率（ORR）在多個(gè)癌種僅有15%-30%[1]，原發(fā)或繼發(fā)性耐藥相當(dāng)普遍，多種因素綜合形成的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）被認(rèn)為是免疫治療療效受限的關(guān)鍵機(jī)制之一。

TGF-β與PD-1/PD-L1通路被認(rèn)為是兩條互補(bǔ)的免疫逃逸機(jī)制，協(xié)同抑制這兩條通路有望重塑TME，增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)，產(chǎn)生“1+1＞2”的協(xié)同增效效果。

本文將系統(tǒng)闡述PD-1/PD-L1與TGF-β在腫瘤免疫中的作用機(jī)制，解析雙靶點(diǎn)抑制、協(xié)同增效的理論基礎(chǔ)與臨床證據(jù)，并介紹相關(guān)新藥研發(fā)進(jìn)展，為讀者介紹這一值得關(guān)注的治療策略組合。

免疫治療仍有極大的發(fā)展空間

PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)通路，是癌細(xì)胞免疫逃逸的核心機(jī)制之一。

PD-1主要表達(dá)于活化T細(xì)胞表面，而PD-L1則廣泛表達(dá)于腫瘤細(xì)胞及腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞。PD-L1與PD-1結(jié)合，可抑制T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭（exhaustion）、凋亡或失能，從而削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。阻斷這一通路，可以解除T細(xì)胞的“剎車”，增強(qiáng)抗腫瘤免疫。遺憾的是，抗PD-1/PD-L1單抗在臨床中表現(xiàn)出了優(yōu)異的治療效果，但與之相對(duì)的，響應(yīng)治療的患者比例仍有上升空間。

免疫治療受限的核心原因在于TME中的多重免疫逃逸機(jī)制。比如，部分腫瘤呈現(xiàn)免疫排斥結(jié)構(gòu)，效應(yīng)T細(xì)胞難以進(jìn)入腫瘤核心區(qū)域；長(zhǎng)期抗原刺激使T細(xì)胞耗竭；TME中TGF-β、IL-10等免疫抑制因子富集，以及免疫抑制細(xì)胞的存在會(huì)進(jìn)一步削弱免疫反應(yīng)。

解決這些問題或有助于顯著提升免疫治療療效，因此目前免疫治療聯(lián)合其他靶點(diǎn)藥物的“二代免疫”應(yīng)運(yùn)而生，包括CTLA-4、VEGF、IDO1、LAG-3及TGF-β等靶點(diǎn)，部分新藥已經(jīng)進(jìn)入3期臨床階段。值得一提的是，TGF-β聯(lián)合方案在多種免疫排斥型腫瘤中展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，多個(gè)雙靶點(diǎn)藥物已進(jìn)入II期甚至III期臨床試驗(yàn)階段，成為當(dāng)前研發(fā)熱點(diǎn)。

TGF-β信號(hào)通路是腫瘤微環(huán)境中關(guān)鍵的抑制因子

為什么TGF-β聯(lián)合方案表現(xiàn)出獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)？

在上一篇文章中，我們?cè)敿?xì)介紹了TGF-β作為TME中的抑制因子在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮的作用，在此僅做簡(jiǎn)述。TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，參與調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、遷移與免疫應(yīng)答。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，TGF-β不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）與侵襲轉(zhuǎn)移，還通過重塑TME，形成免疫排斥型結(jié)構(gòu)，嚴(yán)重限制免疫治療效果。

TGF-β可誘導(dǎo)腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）活化，促進(jìn)膠原沉積與基質(zhì)增厚，阻礙CD8? T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤核心區(qū)域，CAF分泌的多種細(xì)胞因子也形成了促癌、抑制免疫的微環(huán)境。其次，TGF-β直接抑制T細(xì)胞功能，包括抑制造血干細(xì)胞（HSC）活化、抑制效應(yīng)性CD8? T細(xì)胞增殖與分泌、誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）與Th17分化，從而削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，TGF-β還可抑制樹突狀細(xì)胞成熟與抗原呈遞能力，進(jìn)一步削弱免疫激活。

盡管TGF-β作為抗腫瘤靶點(diǎn)具有明確的機(jī)制基礎(chǔ)，但單靶點(diǎn)藥物的臨床開發(fā)進(jìn)展并不理想，多個(gè)研發(fā)管線在晚期實(shí)體瘤中表現(xiàn)不佳，療效有限且常伴有較高的系統(tǒng)毒性與脫靶風(fēng)險(xiǎn)。如TGF-βR1抑制劑galunisertib，在胰腺癌、肝細(xì)胞癌等晚期實(shí)體瘤中療效有限，目前已中止開發(fā)[2]；TGF-βR1抑制劑vactosertib聯(lián)合durvalumab治療PD-L1陽(yáng)性患者，雖然觀察到部分患者中位生存期延長(zhǎng)，但整體療效波動(dòng)大、毒性難以控制，臨床可行性受限[3]。聯(lián)合其他療法，尤其是抗PD-1/PD-L1抗體，是很多TGF-β單靶點(diǎn)藥物的研發(fā)方向以及目前的主流研發(fā)策略[4]。

雙管齊下，效果更佳

不難看出，TGF-β和PD-1/PD-L1存在顯著的互補(bǔ)，這兩條免疫逃逸通路在腫瘤微環(huán)境中共同增強(qiáng)了免疫抑制效果。

TGF-β誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中成纖維細(xì)胞活化與基質(zhì)沉積，阻礙CD8? T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤核心區(qū)域；PD-1/PD-L1則主要在T細(xì)胞激活階段發(fā)揮作用，通過抑制TCR信號(hào)傳導(dǎo)，使T細(xì)胞進(jìn)入功能衰竭狀態(tài)，降低其殺傷能力。二者相輔相成，造成腫瘤對(duì)免疫治療應(yīng)答不理想。

相對(duì)的，同時(shí)抑制TGF-β和PD-1/PD-L1具有顯著的協(xié)同作用，有望提升抗腫瘤免疫效果。

TGF-β和PD-1/PD-L1抑制作用于抗腫瘤免疫不同環(huán)節(jié)，具有顯著的協(xié)同作用

在乳腺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等小鼠模型中，聯(lián)合使用TGF-β抑制劑與抗PD-1/PD-L1抗體可顯著提升腫瘤內(nèi)CD8? T細(xì)胞密度，增強(qiáng)IFN-γ與顆粒酶B表達(dá)，延長(zhǎng)小鼠生存期，效果優(yōu)于單藥治療[5]。

在此基礎(chǔ)上，目前有多款TGF-β、PD-1/PD-L1雙靶點(diǎn)藥物正在研發(fā)，包括瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）、M7824、TQB2868等等[6]。其中，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）已經(jīng)在多個(gè)國(guó)際大會(huì)上報(bào)告了臨床研究的陽(yáng)性結(jié)果，展示了明確的生存獲益。

瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）是一種PD-L1/TGF-βRII雙特異性抗體融合蛋白，由抗PD-L1 IgG4單克隆抗體與TGF-βRII的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域融合而成，在阻斷PD-L1與PD-1結(jié)合的同時(shí)，捕獲游離TGF-β，阻止其與天然受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)雙通路抑制。

臨床前研究結(jié)果顯示，抑制TGF-β可顯著促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞增殖與活化和CD8+T細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)[7]。相較PD-L1單抗，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）能夠更有效地恢復(fù)CD8+T活性[8],通過同時(shí)解除這兩條免疫抑制通路，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）可顯著增強(qiáng)CD8? T細(xì)胞在腫瘤內(nèi)的浸潤(rùn)與效應(yīng)功能，提升抗腫瘤療效，進(jìn)一步增加患者獲益。

2024年的ESMO大會(huì)上，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）報(bào)告了隨機(jī)雙盲3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）聯(lián)合CAPOX化療用于治療HER2陰性晚期胃/胃食管交界處癌（G/GEJA），ITT人群中位OS顯著改善（15.8 vs 11.2個(gè)月，HR 0.66），安全性良好[9]，為胃癌晚期一線治療提供了新的潛力選擇。

小結(jié)

綜上所述，TGF-β與PD-1/PD-L1雙靶點(diǎn)抑制，作用于抗腫瘤免疫的不同環(huán)節(jié)，表現(xiàn)出了顯著的協(xié)同增效，可顯著提升腫瘤內(nèi)CD8? T細(xì)胞密度與功能，在胃癌以及其他多個(gè)癌種中表現(xiàn)出了1+1＞2的療效。

隨著“二代免疫”的興起，雙靶點(diǎn)藥物正逐漸成為臨床的新選擇。以瑞拉芙普α注射液（SHR-1701）為代表的雙特異性抗體融合蛋白藥物進(jìn)一步改善了癌癥患者的獲益，為治療領(lǐng)域提供了新的干預(yù)路徑。期待未來研究進(jìn)一步深化患者分層和聯(lián)合方案設(shè)計(jì)，以實(shí)現(xiàn)更廣泛、更持久的臨床獲益。

參考資料：

[1] Chen, S., Zhang, Y., Wang, H., Zhao, Y., Liu, Y., Li, J., et al. (2021). Response efficacy of PD-1 and PD-L1 inhibitors in clinical trials: A systematic review and meta-analysis. Frontiers in Oncology, 11, 562315. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.562315

[2] https://www.fiercebiotech.com/biotech/eli-lilly-cuts-three-cancer-drugs-amid-q4-clear-out

[3] Cho BC, Lee KH, Han JY, et al. Vactosertib, a TGF-β signaling inhibitor, in combination with durvalumab increased mOS in ≥2L treatment of patients with PD-L1-positive advanced NSCLC. J Immunother Cancer. 2024;12(Suppl 2):A696.

[4] Jing, H., Gao, Y., Jing, L., Yang, H., & Liu, S. (2025). Recent advances in therapeutic use of transforming growth factor-beta inhibitors in cancer and fibrosis. Frontiers in Oncology, 15, Article 1489701. https://doi.org/10.3389/fonc.2025.1489701

[5] Castiglioni, A., Yang, Y., Williams, K. et al. Combined PD-L1/TGFβ blockade allows expansion and differentiation of stem cell-like CD8 T cells in immune excluded tumors. Nat Commun 14, 4703 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40398-4

[6] Li, T., Zhang, Y., Wang, Y., Liu, H., & Chen, X. (2023). Bispecific antibody targeting TGF-β and PD-L1 for synergistic cancer immunotherapy. Frontiers in Immunology, 14, Article 1196970. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1196970

[7] Mariathasan S, Turley SJ, Nickles D, et al. TGFβ attenuates tumour response to PD-L1 blockade by contributing to exclusion of T cells. Nature. 2018;554(7693):544–548. doi:10.1038/nature25501

[8] Cheng B, Li T, Ruan L, et al. Targeting the TGF?β signaling pathway in tumor immunotherapy. Cancer Commun (Lond). 2022;42(1):17–36. doi:10.1002/cac2.12267

[9] Xu J, Shen L, Li J, et al. Phase III study of SHR-1701 plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for HER2-negative advanced gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma with PD-L1 CPS ≥5. Ann Oncol. 2024;35(Suppl 2):LBA60. doi:10.1016/j.annonc.2024.03.060

TG - 腫瘤-胃腸食管SHR-1701: PD-L1/TGF-βRII - 1152 - 2027-11