破局之“法”！通過重構宮頸癌供血系統，法米替尼“一箭雙雕”，既直接抗癌又協同增效免疫治療

*僅供醫學專業人士閱讀參考

我國晚期宮頸癌患者，終于迎來了一種新療法。

國家藥品監督管理局（NMPA）正式批準法米替尼+卡瑞利珠單抗聯合療法上市，用于治療既往經過含鉑化療、但未經過貝伐珠單抗治療的復發/轉移性宮頸癌患者[1]。

此次獲批基于2期臨床研究SHR-1210-II-217的數據，從最新研究數據來看，法米替尼聯合卡瑞利珠單抗治療組對于未經過貝伐珠單抗治療的患者的客觀緩解率（ORR）達到44.6%；中位無進展生存期（mPFS）為6.4個月；中位總生存期（mOS）更是達到了創紀錄的20.2個月[2]。

SHR-1210-II-217研究論文首頁截圖[2]

不難看出，這一聯合治療方案的數據刷新了我國宮頸癌二線治療生存期的記錄，為我國晚期宮頸癌患者帶來長生存希望。要想搞清楚法米替尼聯合卡瑞利珠單抗為何能取得如此優異的療效，還得從宮頸癌的治療史說起。

1981年，順鉑的引入是晚期宮頸癌治療的第一個轉折點[3]，但是患者的總生存期仍未達到1年[4]。三十三年后，抗血管生成藥物將復發/轉移性宮頸癌患者的mOS提升到17個月，將患者的死亡風險降低了29%[5]，化療聯合抗血管生成藥物也成為首選一線治療方案[6]。不過，絕大部分患者仍會復發，這些治療后進展的患者，又面臨無藥可醫的局面。2018年，雖然免疫檢查點抑制劑獲批復發/轉移性宮頸癌的二線治療[7]，但是單藥療效非常有限，即使聯合其他藥物ORR也只停留在0%-31.8%之間[8-11]。

正是在這樣的大背景下，抗血管生成的法米替尼聯合PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗這一方案就誕生了。法米替尼是一種新型多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（TKI），能夠靶向VEGFR2、PDGFRβ和c-Kit等多個靶點。在介紹它的威力之前，我們先要回顧下腫瘤的血管生成，因為法米替尼發揮作用與血管生成密不可分。

我們都知道，腫瘤代謝旺盛、增殖迅速，因此它對氧氣和營養物質有極大的需求。早在十九世紀，科學家就觀察到了腫瘤生長伴隨著血管的增加[12]。直到1968年，科學家才首次證實腫瘤細胞確實能釋放血管生成因子，促進腫瘤的生長[13,14]。

因此，三年之后，哈佛醫學院的Judah Folkman就提出了——開發血管生成抑制劑治療癌癥的創新想法[15]。在此之后，科學家找到了大量與腫瘤血管生成相關的信號通路，受體酪氨酸激酶c-Kit、VEGFR2和PDGFRβ就是其中的三個。

VEGF是調節腫瘤血管生成的典型細胞因子，它在與受體酪氨酸激酶VEGFR結合之后，會激活血管內皮細胞的生長和生存，以及血管生成相關的典型下游信號通路（如PI3K/AKT/mTOR等），進而促進血管的生成，以及腫瘤的生長和轉移[16]。有研究表明，在病理性血管生成中，最關鍵的信號通路是VEGF-A/VEGFR2，它可以促進內皮細胞的分裂和形態發生，并誘導癌細胞的增殖、遷移、侵襲和瘤內血管生成[17]。

在宮頸癌中，HPV病毒編碼的致癌蛋白E6和E7，分別會導致抑癌蛋白p53的降解和pRb的失活，進而導致VEGF表達上調，從而驅動腫瘤血管生成[18]。我國西京醫院團隊的一項研究發現，81.0%的宮頸癌患者存在VEGFR2中/高水平表達；而且，VEGFR2高表達預示著OS較差[19]。因此，阻斷VEGF/VEGFR信號通路，就有抑制宮頸癌進展的作用，抗VEGF抗體的成功，就是最好的證據。體外研究表明，法米替尼對VEGFR2有較強的抑制活性，IC50值為4.7nM[20]。

VEGFR2在宮頸癌中高表達且與OS密切相關[19]

雖然抗VEGF單抗取得了一些積極成果，但臨床獲益并未達到預期，患者的PFS率改善不大，OS率改善甚微，甚至在一些治療失敗的病例中，患者遭受的毒性反應藥遠遠大于治療效果[16]。正如前文所言，腫瘤的血管生成受多條通路控制，因此腫瘤可以通過其他通路逃避單一抗VEGF單抗的治療作用。

PDGFR和它的配體PDGF，也在腫瘤血管生成中發揮重要作用。它們是血管生成過程中，募集周細胞的關鍵信號通路，對血管發育、穩定、成熟和重塑有至關重要的作用[21]。

在這條信號通路中，被研究最多的當屬PDGF-BB/PDGFRβ，它可以調控MAPK/ERK、PI3K/AKT和JNK等重要促癌通路，可促進癌細胞的增殖和轉移[22]。此外，PDGFRβ還通過影響細胞與細胞外基質結構之間的張力，參與間質壓力的調節[23]。要知道，由于不規則的血管生成導致腫瘤血管發育異常，大多數惡性腫瘤的間質壓力都會升高，這給抗癌藥物從血液循環中進入腫瘤造成了生理障礙[23]。

已經有研究發現，52.7%的宮頸癌腫瘤細胞PDGFRβ呈陽性，62.5%的宮頸癌細胞系表達PDGFB[23]；而且，科學家已經發現，宮頸癌患者腫瘤組織的間質壓力增加[24]。值得注意的是，有研究表明，特異性抑制PDGFRβ活性可顯著降低PDGF-BB高表達腫瘤的生長和血管生成[25]。體外研究結果顯示，法米替尼對PDGFRβ也有較強的抑制活性，IC50值為6.6nM[20]，遠低于其他TKIs。

52.7%的腫瘤細胞中PDGFRβ呈陽性[23]

值得注意的是，來自瑞典卡羅林斯卡醫學院的研究人員發現，同時抑制VEGF和PDGFR可以發揮協同作用：抑制PDGFRβ會阻斷周細胞的募集，從而使血管暴露于VEGF抑制劑，進而抑制血管萌發并加劇腫瘤缺氧，達到更強的抑瘤作用[26]。

除了能阻斷VEGF和PDGFR通路之外，法米替尼還可以抑制受體酪氨酸激酶c-Kit的活性。在被配體干細胞因子（SCF）激活后，c-Kit可促進血管平滑肌細胞的生存并抑制凋亡，還可以激活促血管生成反應，增強內皮細胞的遷移能力和毛細血管的形成；而c-Kit缺失，則會阻礙血管內皮干細胞的增殖，并抑制體內血管生成[27]。

一項來自中國的研究發現，在宮頸癌中，c-Kit的表達隨宮頸癌分化程度降低而升高，這說明c-Kit與宮頸癌的侵襲能力有關[28]。法米替尼對c-Kit的抑制活性超強，IC50值僅為2.3nM[20]，是其他TKIs的數倍到數百倍。

法米替尼對VEGFR2、PDGFRβ和c-Kit等與血管生成密切相關的受體酪氨酸激酶，有強效抑制能力，就是法米替尼聯合卡瑞利珠單抗能刷新晚期宮頸癌二線治療生存期紀錄的關鍵原因之一。

除了可以直接抗癌之外，近年來，科學家發現，抗血管生成藥物其實可以平衡腫瘤微環境中的抗血管生成信號與促血管生成信號，進而促使腫瘤血管正常化，重塑腫瘤血管和免疫微環境，最終增效免疫檢查點抑制劑的抗癌能力[29]。而抗血管藥物法米替尼與免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗的組合，恰好實現了上述的協同增效作用，這也是這一組合療法表現優異的第二個重要原因。

總的來說，由于對三種重要促血管生成受體酪氨酸激酶的強效抑制作用，讓法米替尼不僅有直接抗腫瘤能力，還通過重塑腫瘤血管系統和免疫微環境，增強了免疫檢查點抑制劑卡瑞利珠單抗的抗癌效果。在上述機制的加持下，這一聯合治療方案，進一步給患者帶來了有臨床意義的生存獲益，而且沒有增加新的不良反應譜。

值得期待的是，在二線治療取得成功的法米替尼+卡瑞利珠單抗沒有止步，而是正在往一線治療進發。目前，隨機對照、開放標簽、多中心III期臨床研究SHR-1210-III-329正在積極推進中[30]，這個研究在探索這一組合療法一線治療復發/轉移性宮頸癌的療效和安全性。如果這一聯合療法在復發/轉移性宮頸癌一線治療中獲得陽性結果，將會開啟復發/轉移性宮頸癌治療的“去化療”新時代。

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本文作者丨BioTalker