中國藥企領跑PD-(L)1三抗

傳統PD-1單抗雖通過阻斷免疫檢查點激活T細胞殺傷腫瘤，但同時也面臨響應率低，存在耐藥等難題。

PD-1 plus的概念則是在PD-1的基礎上，通過與VEGF、IL-15、IL-2等其他靶點結合或融合形成的新型藥物，有望實現1+1＞2的效果。

眼下，PD-1 plus已然成為了抗腫瘤領域最火熱的方向，其中最熱的便是PD-(L)1/VEGF雙抗。在這一方向上，全球MNC瘋狂追逐，大deal不斷，并且仍有deal呼之欲出。

在PD-(L)1/VEGF雙抗大火后，PD-(L)1/VEGF三抗有望成為下一個爆點。

根據開源證券研報顯示，目前全球共有32款PD-(L)1三抗處于研發階段，其中有6款已經進入臨床，包括3款PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗和3款PD-1/VEGF/CTLA-4三抗。

值得一提的是這6款PD-(L)1三抗均由中國藥企研發。可見，未來中國藥企有望繼續引領全球下一代PD-(L)1 plus藥物的浪潮。

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PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗

PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗在PD-(L)1和VEGF的免疫激活和抗血管新生的基礎上，增加了靶向TGFβ。通過中和強效免疫抑制因子TGFβ，能夠進一步逆轉免疫抑制微環境、減輕腫瘤纖維化屏障、促進活化的效應T細胞更深度地浸潤腫瘤組織，有望更全面地重塑腫瘤微環境，達到更優的抗腫瘤效果。

目前全球共有4款PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗處于研發階段，其中有3款已經處于臨床階段，分別是來自華東醫藥/道爾生物的DR30206、普米斯生物的PM8003和神州細胞的SCTB41。

華東醫藥/道爾生物DR30206

DR30206是一款靶向PD-L1、VEGF和TGF-β的抗體融合蛋白，在2023年6月首次獲批臨床，用于治療晚期實體瘤。

已完成的非臨床研究和正在進行中的臨床1期試驗結果顯示，DR30206具有明確的作用機制和抑制腫瘤生長的作用，具有良好的安全性，可支持DR30206聯合標準化療在晚期或轉移性消化道腫瘤患者中開展臨床試驗。

因此，在今年4月，DR30206獲批了第二項臨床研究，聯合標準化療用于治療晚期或轉移性消化道腫瘤。

普米斯生物PM8003

PM8003是全球首款進入臨床階段的PD-L1/VEGF/TGFβ三抗，在2021年8月啟動了探索治療晚期實體瘤患者的臨床1/2期研究。

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PD-1/VEGF/CTLA-4三抗

PD-1/VEGF/CTLA-4三抗在PD-1和VEGF的免疫激活和抗血管新生的基礎上，增加了阻斷CTLA-4，有望促進更多的初始T細胞成為效應T細胞，增強免疫細胞對腫瘤的浸潤，有望達到相較于PD-1/VEGF更優的效果。

從全球研發格局來看，共有6款PD-1/VEGF/CLTA4三抗處于研發階段，其中有3款處于臨床1期，分別是來自嘉和生物的GB268、基石藥業的CS2009和宏成藥業的HC010。

基石藥業CS2009

CS2009是一款二價VEGF、單價PD-1和單價CTLA-4的三抗。根據基石藥業公布的臨床前數據顯示，CS2009抗腫瘤活性優于潛在競爭對手，包括PD-1/CTLA-4或PD-1/VEGF雙抗和抗PD-1/抗CTLA-4聯合療法。

另外，根據基石藥業在7月初公布的最新臨床進展，也展現出了CS2009的臨床價值巨大

• Ia期劑量遞增研究已在多線經治的晚期實體瘤患者中完成了四個劑量水平的評估。第四劑量水平（20毫克/千克，每三周給藥一次）經安全性監測委員會（SMC）評估未發生劑量限制性毒性（DLT）。
• 研究當前正在第五劑量水平（30毫克/千克，每三周給藥一次）入組患者，主要目的為觀測CS2009在潛在II期推薦劑量（RP2D）之上的安全性以及拓寬其安全性邊界；同步持續回填前期劑量組（1至20毫克/千克，每三周給藥一次）。Ib期/II期劑量擴展研究/關鍵延展研究預計將于2025年下半年啟動。
• 截至目前，CS2009在所有已評估的劑量水平上展現出良好的耐受性，優異的藥代動力學（PK）特征支持每三周給藥一次的治療方案，藥效學（PD）數據亦證實CS2009觸發的PD-1/CTLA-4阻斷啟動T細胞及對VEGFA的中和作用，并且已在低劑量組的“冷腫瘤”及PD-(L)1經治患者中觀察到抗腫瘤活性。
  

基石藥業預計在2025年Q4公布1a期臨床數據，1b/2期臨床研究也有望于下半年公布。

嘉和生物GB268

GB268具有對稱結構的六價抗體，由抗PD-1 VHH抗體、抗CTLA-4 VHH 抗體和抗VEGF常規抗體組成。為了減少CTLA-44抑制誘導的不良反應，CTLA-4臂僅部分阻斷CTLA-4與其配體CD80/CD86的相互作用，而且，CTLA-4臂的結合高度依賴于PD-1臂的結合。

臨床前數據顯示，GB268于2025年3月已經完成重復給藥4周食蟹猴GLP毒理研究，多次藥后動物未見嚴重藥物相關不良反應。

今年4月18日，嘉和生物在clinicaltrials官網登記了一項GB268針對實體瘤的1期研究。

宏成藥業HC010

HC010是將PD-1 scFv和CTLA-4納米抗體特異性融合到VEGF抗體特定位點的三抗，從機制上來看，HC010可以阻斷PD-1與其配體PD-L1/L2、CTLA-4與其配體CD80/CD86以及VEGF與其受體VEGFR2之間的相互作用，同時抑制兩個免疫檢查點和血管新生，從而促進抗腫瘤免疫和血管正常化。

目前HC010處于治療多種實體瘤的臨床1期中。

SUMMARY

小結

除了上文提交的PD-(L)1/VEGF/TGFβ三抗和PD-1/VEGF/CTLA4三抗外，還有藥企在探索TIGIT、LAG3、PLGF的靶點組合，三抗療法正在不斷升級，未來競爭將繼續加劇。