博瑞醫(yī)藥殺瘋了

今早，博瑞醫(yī)藥公布了在ADA 2025上展現(xiàn)的兩項(xiàng)降糖減重項(xiàng)目的最新成果，一是GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑BGM0504的II期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)出優(yōu)于司美格魯肽與替爾泊肽的潛力，二是新型Amylin類似物BGM1812的臨床前數(shù)據(jù)超越了羅氏53億美元押注的petrelintide。

更令人值得注意的是，BGM1812與BGM0504的聯(lián)合用藥方案初步展現(xiàn)出優(yōu)于諾和諾德的CagriSema（司美格魯肽+Cagrilintide）組合的減重持續(xù)性和療效強(qiáng)度。

可以看到，博瑞接連爆出的突破性成果不僅驗(yàn)證了雙靶點(diǎn)協(xié)同機(jī)制的臨床價(jià)值，同時(shí)通過分子優(yōu)化與臨床開發(fā)策略的精準(zhǔn)迭代，對標(biāo)桿藥物已經(jīng)開始了全面沖擊。

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GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑，超越司美

從作用機(jī)制上來看，GLP-1受體激動(dòng)促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素釋放并延緩胃排空；GIP受體激動(dòng)則增強(qiáng)脂肪組織代謝并提高GLP-1受體敏感性。GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑則能夠通過同時(shí)激活兩種腸促胰島素受體，產(chǎn)生協(xié)同調(diào)控血糖、食欲和能量代謝的作用。

而該雙靶點(diǎn)策略也在禮來替爾泊肽的臨床及商業(yè)化雙重認(rèn)證之下，已成為全球藥企在降糖減重領(lǐng)域競相布局的重地之一。

2023年6月13日，中國生物制藥宣布，已與鴻運(yùn)華寧達(dá)成合作協(xié)議，共同開發(fā)GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)減重創(chuàng)新藥GMA106；2024年5月，恒瑞將三款創(chuàng)新藥在大中華區(qū)以外的全球權(quán)益授權(quán)給美國Hercules公司，交易總額超60億美元，其中就包含一款GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑...

在全球藥企爭相布局的背景下，博瑞醫(yī)藥的BGM0504交出了一份驚艷答卷。

在本次ADA中，博瑞公布了BGM0504針對2型糖尿病患者的II期臨床試驗(yàn)，陽性對照藥為司美格魯肽注射液1.0 mg。主要終點(diǎn)指標(biāo)結(jié)果顯示，BGM0504三個(gè)劑量組HbA1c降幅均顯著優(yōu)于安慰劑組，且初步優(yōu)于司美格魯肽組：5mg組-1.72%、10mg組-1.94%、15mg組-2.48%，司美格魯肽組為-1.43%，安慰劑組為-0.28%。次要終點(diǎn)指標(biāo)如PPG-2h、FPG、體重、HbA1c達(dá)標(biāo)比例等均呈現(xiàn)類似趨勢。

可以看到，在任何劑量組，BGM0504都表現(xiàn)出了優(yōu)于司美格魯肽的療效數(shù)據(jù)。

更值得注意的是，根據(jù)公司此前在《NATURE》雜志子刊上刊登的論文，BGM0504基于人工智能和計(jì)算機(jī)模擬的分子優(yōu)化設(shè)計(jì)，在相應(yīng)的體內(nèi)、體外試驗(yàn)中，其在GLP-1R/GIPR的激動(dòng)活性上是替爾泊肽的3倍。這意味著BGM0504在分子動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)（非頭對頭）層面也超過了替爾泊肽。

不僅如此，BGM0504的減重效果也同樣優(yōu)越。

針對非2型糖尿病的超重或肥胖受試者的II期臨床試驗(yàn)表明，主要終點(diǎn)指標(biāo)目標(biāo)劑量給藥24周各劑量組體重相對安慰劑組顯著降低。并且，各劑量組患者腰圍經(jīng)安慰劑調(diào)整后的LSM分別減少8.0-12.98 cm（p<0.001）。此外，相關(guān)脂代謝/心血管等指標(biāo)也有不同程度的綜合獲益。

綜上優(yōu)于司美以及替爾泊肽的數(shù)據(jù)，以及GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑潛在的市場規(guī)模，足以使博瑞的BGM0504成為下一個(gè)重磅BD的潛在標(biāo)的。

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博瑞的下一個(gè)殺手锏

除GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑BGM0504之外，在本次ADA 2025中，博瑞還公布了另一款減脂保肌重磅項(xiàng)目Amylin BGM1812的臨床前成果。

從作用機(jī)制上看，Amylin和GLP-1類似，是一種飽腹感激素，它由β胰腺細(xì)胞釋放到血液中，當(dāng)信號傳遞至大腦時(shí)會(huì)激活相應(yīng)的通路和獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制，進(jìn)而達(dá)到抑制食欲、減少食物攝入的效果。此外，amylin作為抑制信號，可延緩胃排空，并抑制胰高血糖素（glucagon）從α胰腺細(xì)胞的釋放，通過多種機(jī)制發(fā)揮減重作用。

與GLP-1類藥物相比，Amylin類藥物具有兩大獨(dú)特優(yōu)勢：

1、對消化道的副作用相對較弱

2、減脂作用較強(qiáng)，對肌肉的影響較為溫和，具備“減脂少減肌”的潛力

這些特性構(gòu)成了下一代更高效、高質(zhì)量減肥藥的特征，不僅單藥應(yīng)用前景廣闊，與GLP-1類其他制劑聯(lián)合也能滿足高質(zhì)量減肥和更大比例體重降低的需求。

基于以上優(yōu)勢，近年來Amylin靶點(diǎn)BD也迎來大爆發(fā)，此前羅氏豪擲53億美元引進(jìn)Zealand Pharma的petrelintide（ZP8396），創(chuàng)靶點(diǎn)交易金額之最，而艾伯維與Gubra的amylin類似物GUB014295的交易總金額也高達(dá)22億美元。

在單藥使用數(shù)據(jù)上，禮來也在本次ADA上公布了一款A(yù)mylin受體Eloralintide的最新數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了Amylin類藥物的臨床價(jià)值。

研究顯示，在為期12 周的臨床1 期研究里，最高劑量組中平均體重下降11.3%，低劑量組平均減重為2.6%。僅約10%受試者出現(xiàn)腹瀉，惡心與嘔吐發(fā)生率較低，提示消化道耐受性較佳。

基于以上亮眼數(shù)據(jù)，目前，禮來已啟動(dòng)Eloralintide聯(lián)用替爾泊肽的2期試驗(yàn)，若后續(xù)效果穩(wěn)定，有望與諾和諾德的CagriSema（司美格魯肽+Cagrilintide） 再次形成雙靶點(diǎn)的對壘之勢。

而說到CagriSema，也不得不提一下諾和諾德在本次ADA上公布的數(shù)據(jù)。接受CagriSema治療的肥胖患者中，50.7%達(dá)到非肥胖閾值（BMI<30kg/m2），而安慰劑組僅10.2%。在252名參與者的預(yù)先指定分析中，CagriSema使脂肪量減少35.7%、瘦軟組織質(zhì)量減少14.4%，遠(yuǎn)超安慰劑組的- 5.7%和- 4.3%。在血糖控制方面，CagriSema同樣表現(xiàn)優(yōu)異，試驗(yàn)組糖化血紅蛋白HbA1c達(dá)標(biāo)率≤6.5%的患者比例高達(dá)73.5%，遠(yuǎn)超安慰劑組的15.9%。

不過不幸的是，有高達(dá)79.6%的患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，而這也造成了諾和諾德在公布數(shù)據(jù)之后，股價(jià)立馬跳水4%。

因此可以看到，在Amylin聯(lián)用GLP-1的競爭賽道上，仍然有著未被滿足的缺口與需求。

而博瑞醫(yī)藥的BGM1812則有望繼續(xù)在提高療效與降低安全性上，撕開一條口子。

ADA臨床前數(shù)據(jù)顯示，在飲食誘導(dǎo)的肥胖（DIO）大鼠模型中，BGM1812與BGM0504的聯(lián)合用藥方案初步展現(xiàn)出優(yōu)于司美格魯肽+Cagrilintide或Amycretin組合的減重持續(xù)性和療效強(qiáng)度。

而與羅氏豪擲53億美元所收購的petrelintide相比，BGM1812在胰淀素受體和降鈣素受體上的激動(dòng)劑活性（EC50）分別較petrelintide提高1.8倍和2.2倍。在DIO大鼠模型中，該藥物在0.012-0.12 mg/kg劑量范圍內(nèi)呈現(xiàn)劑量依賴性體重減輕效應(yīng)；在0.04 mg/kg劑量下，不僅減重效果超越petrelintide，還更有利于脂肪與瘦體重比例的進(jìn)一步改善。

可以看到，隨著BGM0504進(jìn)入III期臨床，BGM1812即將推向臨床，博瑞醫(yī)藥有望成為全球代謝疾病領(lǐng)域的重要競爭者。