百億熱錢涌入，AI制藥何時走出質疑？

當AI制藥歷經狂熱—泡沫碎裂—理性發展，歸來或許仍是風險資本的厚愛。

今年4月，僅成立一年的Xaira Therapeutics，種子輪便拿到了10億美金（約72億元人民幣）融資，一舉成為今年以來生物醫藥領域最大的一筆投資。

“現在，目睹了人工智能如何影響其他行業，以及人工智能在生物學中的應用取得了長足的進步，我相信我們已經準備好迎接一場革命。”該公司首席執行官，斯坦福大學前校長Tessier-Lavigne指出，Xaira在推進基礎人工智能研究并將這些進步轉化為變革性新藥方面處于有利地位。

芯片巨頭英偉達更是不遺余力地表達對AI+生物醫藥地看好，從2023年以來，旗下投資部門NVentures至少投資了12家AI制藥企業。另據智藥局監測，2024上半年，全球共有69家AI制藥相關企業獲得新一輪融資，披露總金額約33.36億美元（約合人民幣242.64億元），遠超2023年同期。

將視野拉回中國來看，第一股晶泰科技成功登錄港交所，上市首日，股價一度漲超20%；專注AI+藥物遞送的劑泰醫藥宣布完成1億美元C輪融資；溪礫科技獲3000萬美元A輪融資……

與此同時，裁員、生存環境愈發艱難，許多公司艱難求生。曾經學術大拿、BAT們，頭頂光環，拿著一筆筆巨額融資蜂擁而入，躍躍欲試，解決制藥界的卡脖子難題。自研管線的階段性成果鮮有進展、商業化進展不盡如人意，使得行業質疑聲迭起。

隨著生成式AI浪潮襲來，Alpha Fold3以前所未有的精確度預測了蛋白質與其他生物分子的結構和相互作用。AI制藥們是否做好模型，便可等待一個全新時代的開啟？

AlphaFold 3能解行業之困嗎？

所有生命分子皆可AI預測？

這一設想或于不久的將來實現。當地時間5月8日，DeepMind與旗下拆分的新藥研發公司Isomorphic Labs的研究人員在頂刊《Nature》發表了題為“Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold?3”的研究論文。

針對蛋白質結構預測這一世紀難題，AlphaFold?3讓蛋白質結構預測進入新紀元，其通過結合進化信息、氨基酸的化學性質和已知的蛋白質結構數據，利用深度學習的強大能力來預測蛋白質的三維結構。這樣不僅可以更準確地預測蛋白質結構，并且可以預測蛋白質和其他生物分子相互作用。

“這使得我們的科學家、藥物設計師能夠在原子水平上創建和測試假設，然后在幾秒鐘內使用Alpha Fold3生成高度準確的結構預測。相比之下，傳統實驗方法可能需要數月甚至數年的時間。”Isomorphic Labs首席人工智能官在接受媒體采訪時如此表示。

橫空出世的AlphaFold?3，可以在原子水平上精確地觀察生物分子系統的結構，使得預測結果能與實驗數據相媲美，為藥物設計提供了高分辨率的結合位點圖像。無論是新藥開發還是現有藥物優化，均能受益其中。

正如2021年，AlphaFold剛剛被驗證能夠準確預測蛋白質的三維結構，正好撞上了生物醫藥的狂奔期，AI制藥也經歷了一段繁榮期。技術變革再次重燃了人們對AI制藥的熱情，跨國藥企、風投、英偉達們也再次加碼，押注AI帶來的藥物發現范式革命。

“我認為AI輔助藥物發現非常有希望，催生下一個價值萬億美元的藥物公司?！盇I黃仁勛在一檔對話欄目中指出，AI制藥的當前價值應該不在于它能夠立即創造出超越現有藥物的奇跡，而在于作為一種工具能夠系統性地解決以往難以解決的問題。

Ark Invest發布的《Big Ideas 2024》中預測，未來十年，充分運用AI等先進技術，藥物開發成本將下降50%。
不過，高質量數據之困依然存在，AI+藥物發現價值難以驗證，使得商業化仍然略顯艱難。

目前AI制藥多集中在蛋白結構預測、蛋白功能預測、蛋白設計、RNA結構預測、RNA設計、靶點發現、配體小分子的生成和優化等，同質化競爭嚴重，單價難以提升?！敖右粏蔚腻X，只夠買三個猴?！庇袠I內人士撰文指出，大分子優化設計項目報價僅為3 ~ 40萬元。

數據、算力、算法沒有差異化優勢下，AI制藥公司做CRO模式，單價會比較低。偶爾盡管有大額合作，也分為里程碑付款，回款周期也很長。今年7月16日，美國AI制藥公司Relay宣布遭遇羅氏旗下基因泰克退貨，高達8億美金的交易就這么泡湯了。

無法觸及制藥環節最難的痛點、生物驗證過程中的諸多不確定性，使得AI制藥“前景”備受質疑。

AI制藥走向分化

盡管自2021年之后，AI制藥坐了幾年冷板凳，但是ChatGPT、AlphaFold 3的加持下，AI驅動醫藥產業升級的未來仍讓人心向神往。

今年上半年，國內共有18家AI制藥獲得融資，技術路線也走向了分化?？v覽今年公布的融資消息，普遍投早投小，AI+蛋白質優化成為熱點，拿下1億美元融資的劑泰醫藥脫穎而出。

“制藥可以拆成三部分：Decode、Design與Deliver，它們是 AI在醫藥行業中最核心的內容?！?/strong>劑泰醫藥聯合創始人&CEO在今年的2024未來醫療科技大會上如是指出。

在他看來，未來的醫藥更像是“火箭+衛星”的概念，與現在很火的 ADC、細胞治療一樣，透過遞送載體，精準地把某一個“衛星”，也就是基因片段、小分子或蛋白，送到靶細胞或者靶組織中，這是現在主宰整個醫藥行業最新的邏輯。如何把這些可編程藥物精準地送達疾病位點去成藥，成為當下如今恰恰需要解決的問題。

眾所周知，制藥是個系統性工程，包括靶點發現、化合物篩選和確認、臨床前研究、臨床研究、申報上市等諸多環節。置身其中，尋找應用場景和技術突破點，用AI之錘敲開最值得被敲的“釘子”，則成為關鍵。

要知道，高懸不下的失敗率一直是新藥研發無奈的事實。由全球規模最大的生物技術行業組織之一BIO、Informa Pharma Intelligence、QLS聯合發布報告顯示：過去十年，藥物開發項目從1期臨床到獲得美國FDA批準上市的成功率平均為7.9%。

從基礎研究或藥物發現前研究—發現—臨床前—臨床I期—臨床Ⅱ期—臨床Ⅲ期—批準上市，難度與成本都將隨之加大。禮來研究院曾經指出，一款新藥的研發成本需要8.7億美元，在臨床前的研發成本僅占整體藥物研發成本的30%左右。

真正耗時、燒錢，成功率又低的環節是臨床試驗的三個階段，而這是目前“AI+分子”制藥公司難以觸及的。圖靈?達爾文實驗室副主任、哲源科技聯合創始人趙宇指出，應當從臨床需求出發（題目），了解疾病—靶點的關系后，再構建靶點—分子關系（答案）。藥物研發應先找題，再寫答案，從復雜系統科學角度建立對于疾病的理解。

生存所需，大多數AI制藥企業多選擇了理論上能夠最快商業化的AI大小分子設計及濕實驗室驗證這條路線。然而選擇正確的靶點+正確的適應癥+正確的病人才是制藥企業們抓耳撓腮、迫切需要解決的難題。

AI+疾病技術路線的企業也在今年大放異彩，這類公司先在微觀的層面找到基因和疾病的關聯，再去尋找控制基因表達、抑制疾病發作的藥物。

拿下輝瑞、英偉達、賽默飛8000萬美元融資的AI+疾病模型的公司CytoReason，沒有建立一條藥物管線，而是以疾病為導向，在細胞水平上建立疾病模型，繪制了數百種細胞間免疫系統圖譜，為藥物研發提供重要線索，以及為患者進行個性化治療。

Mendel.ai公司則是鼓勵患者向自建平臺提交病歷，算法會將患者與合適的臨床試驗進行匹配。

國內的哲源科技，則關注于臨床試驗，他們通過為藥物建立AI模型（藥物的數字化孿生），挖掘疾病發病機理的共性，為患者精準用藥提供前瞻性判斷，甚至基于數字孿生體的虛擬臨床試驗，替代原本花費百億美元的臨床試驗結果，根據小樣本個別適應證的療效數據，拓展藥物適應證。

無論是AI+分子、還是AI+疾病，兩種技術路線，只要能切實提高其在行業中的應用程度和作用強度，獲得藥企信任，才有可能走得更長遠。

一場漸進式改革

所有技術都難逃短期被高估，長期被低估的命運，AI制藥亦是。

從巔峰時間的狂熱追捧、冷靜期被視為“藥企玩具”，大部分公司仿若置身寒冬，裁員消息不斷。但技術仍在連續的、持續的發展。

7月19日，一款AI輔助設計的新型GLP-1R/GIPR雙重激動劑直接登上Nature子刊Scientific Report。博瑞醫藥及武漢理工大學的研究團隊使用分子動力學模擬，找到傳統方法難以發現的關鍵鹽橋，獨特的分子設計導致其激動活性相比禮來的替爾泊肽增加了2—3倍。

雖然目前仍是臨床前研究，但進展已足夠讓人振奮，變革已初露曙光。恒瑞醫藥、石藥集團等老大哥，和藥明康德、美迪西等CXO業都宣布通過戰略合作、股權投資等方式積極擁抱AI，提升研發效率。

百家AI制藥企業叢立，面對這個嚴肅、嚴謹的制藥領域，以算法之力賦能新藥研發或者老藥改良。盡管數據質量和可用性問題，一直被頻頻提及，但企業們已經以此為起點，發起沖擊。

部分AI制藥公司已經開始建立自動化實驗室，目的是提高內部數據的生成能力，以優化AI模型。據不完全統計，Exscientia、英矽智能、Arctoris、Recursion、Insitro等都已建立了自動化實驗室。

億歐大健康發布的《2023年藥物研發自動化實驗室行業發展報告》指出，自動化實驗室從第一代走到當下第六代，每一代的發展均由社會各方面因素驅動，其中節省藥物研發過程時間，提高實驗效率、準確度及成功率是貫穿自動化實驗室完整發展的價值驅動主線。未來自動化實驗室旨在基于其功能和系統進行微型化，并最終在不同場景中部署小型智能實驗室。

穩定可靠的數據，鑄就AI制藥發展的基石?？深A見的是，AI制藥并非突如其來的顛覆，而是日積月累的賦能，期待著AI制藥出現穿越“制藥無人區”的創新。