北方人更多心血管問題？研究三萬中國人基因后，我們找到這些南北差異

什么叫基因的群體差異呢？

在你身體絕大部分細胞中，都有一套完整的DNA，一共 23 對，46 條。每一條，都像一把巨長無比的梯子，每一層不是 A-T，就是 C-G組成。加起來一共約有 60 億層。

找 100 個人，把他們的 DNA 全測了，然后統計在 1 號梯子，第 5 層上都是什么類型，發現 A-T 組合出現的比率是 20%。

然后再找 100 個人，發現在這個群體里， A-T 組合出現的比率為 70%。

70% - 20% = 50%

這就是基因的群體差異，具體說就是某條 DNA 的某個具體位置上，不同的群體，針對某個類型，比例存在差異。

兩個群體的基因差異越大，還意味著有比例差異的 DNA 位點數目多。

在29235 位各色小伙伴中， GSA 芯片老用戶有 10752 位，ASA 芯片新用戶有 18483 位。因為這 2 款芯片差異有些大，我們分別探索了這兩個群體，并且得到了較為一致的結論。

簡單說，在中國漢族群體內部，我們發現了基于地域的基因群體差異：

1. 從中國北部到南部，呈現連續變化，主要可以分為 3 類：長江以北的漢族，長江以南的漢族，珠江流域的漢族。

2. 從中國東部到西部，分類略復雜，在長江以北的漢族，東西方向沒有展示出明顯的差異；而在長江以南的漢族，以及珠江流域的漢族，則呈現明顯的連續變化。

綜合上面南北和東西差異，我們發現在中國漢族內部，可以分為 5 類：

1. 北方漢族：代表省市如山東，山西，河南，河北，遼寧，黑龍江，陜西等；

2. 中部漢族：代表省市如長江以南的江蘇，安徽和浙江等；

3. 西南漢族：代表省市如四川，重慶和貴州等；

4. 東南漢族：代表省市如臺灣，福建和廣東東部等；

5. 南部漢族：代表省市如廣西，海南和廣東西部等。

這個分類是如何做到的？總之是一個蠻復雜的過程，簡單描述就是，把一個「人數 X 基因位點數」的矩陣，進行瘋狂降維和聚類，在這個過程中，嘗試使用了PCA，TSNE，UMAP 等方法，經過多次嘗試和調整，確定了當前的分類。（看不懂也沒關系，就是結論來之不易）

分類完成后，接下來就是做進一步的分析，既然能分成 5 類，那到底是在哪些基因位點上存在群體差異？

為了更好的做對比，我們主要探索了，從北到南 3 個群體的基因差異，即長江以北的北方漢族，長江以南的中部漢族，珠江流域的南方漢族。

對于 GSA 老用戶，

南方漢族和北方漢族有 6869 個顯著差異的基因位點；

南方漢族和中部漢族有 391 個基因位點存在顯著差異；

北方漢族和中部漢族有 1466 個基因位點差異。

而對于 ASA 新用戶，（由于這款芯片是針對中國群體設計的，發現了更多差異位點）

南方漢族和北方漢族有 30729 個顯著差異的基因位點；

南方漢族和中部漢族有 4023 個基因位點存在顯著差異；

北方漢族和中部漢族有 2412 個基因位點差異。（p <= 1×10-8）

那這些基因差異，究竟與哪些人體特征相關，即南北漢族，在哪些方面存在差異？

就拿膽固醇這個差異較大的特征來說吧。

你可以在自己的基因報告中，查看自己 3 項關于膽固醇的解讀：總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇。

接下來我們只關注總膽固醇。

總膽固醇水平和健康風險有關，水平越高，動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的風險越高。除此之外，中年總膽固醇水平升高，還與阿爾茲海默癥等認知障礙相關。

針對南方漢族、中部漢族和北方漢族 3 個群體，計算總膽固醇的基因分數，會發現：北方漢族在基因上，總膽固醇水平更高，而南方漢族的總膽固醇水平最低。

這和 2020 年發表在柳葉刀-公共健康上，一篇針對近百萬中國人心血管疾病風險的調研結論相呼應。心血管疾病的高風險人群比例在北方最高，約為 12%，而在南方最低，約為 8%。

所以即使南方人民的主食并不健康，比如更少的全谷物和豆類，也不太愛運動，但是心血管疾病風險最低，這可能也有基因在起保護作用吧。

除此之外，酒后臉紅的概率，南北方也有差異。

這就涉及到一個大家很熟悉的基因位點——rs671。

rs671 在 12 號染色體，ALDH2 基因上，如果這個位點的類型是 AG 或 AA，人體內代謝乙醛的酶效率更低，乙醇代謝成乙醛后，會在體內積累，刺激毛細血管，典型表現就是酒后會臉紅，心跳加速，感覺不舒服。

而針對南、中和北 3 個群體的統計發現，攜帶 A 的頻率，從南往北逐漸降低，這也就說明，南方人酒后臉紅的概率更高，可能更無法喝太多的酒。

*具體的基因位點和人體特征之間的研究，目前最多的積累來自全基因組關聯分析（Genome-wide association study, GWAS）。 這個平臺通過一定的方法，把相關的研究整合后，免費開放給大家查詢和參考。截止到今年 8 月，已收錄 5931 篇 GWAS 研究，415784 個基因位點和特征的關聯。

拿到原始的基因數據的各色小伙伴，如果想進一步探索，也可以借助這個平臺。

參考 GWAS Catalog 的數據，我們總共找到在 639 特征上，南、中和北漢族群體，可能存在顯著差異，其中絕大部分涉及一些生理指標。

看到這里（好奇有多少小伙伴能到這里，哈哈），你可能有些不滿足，想知道漢族內部的這些差異是如何形成的，為何會有這樣的差異？

要回答這個問題，就得回到「時間」這個尺度上了。

如果把整個東亞人類演化，比作一條長長的面包，我們做的分類探索，展示的就是一個橫切面，是當下的結果描述，而如果要問這個結果是如何形成的，就需要從時間上溯源，而這就是分子人類學中，最激動人心的探索。

我們還是從和酒后臉紅有關的 rs671 開始。

因為對它的研究較多，正好可以借此了解下，結合一個 DNA 位點的地理分布和功能，了解下不同基因類型的產生，擴散和選擇。

首先，rs671 這個位點有兩種類型，G 和 A，從時間上看，哪一個是最原始的，哪一個是后來產生的？這一點目前沒有異議，A ，也就是這個讓人喝酒臉紅的類型，是后來產生的。

怎么推斷出來的？

一個很重要的原因是，由于現在生活在地球上的所有人類，也就是現代人，都來源于共同的祖先，他們最早都是從非洲走出來的，慢慢在全球擴散。

而 rs671 的 A 點突變，主要分布在東亞群體，而在非洲和歐洲人群中幾乎不存在，所以可以推測，A 點突變是到達亞洲的祖先，在這里長久生活后產生的。

那為什么會產生這個突變？這個答案則相對簡單，幾乎所有的突變（mutations）產生都是隨機的，是 DNA 在復制過程中出現的 bug，而不是因為對某些環境因素的適應，所產生的。

而更重要的是，這個突變是如何在群體中擴散的？目前并沒有準確答案。有種說法是，A 點突變最早產生于中國東南沿海的百越部落（Pai-Yuei tribe）；也有一種說法是，突變產生于中部漢族，通過人口遷徙傳播到南方漢族。

最后，按照一般的進化規律，這個看起來對健康有害的突變，難道不應該被淘汰嗎，為什么能保留下來？

首先，A 點突變展現了基因功能的多樣性。

它確實對健康有害，除了不能很好代謝酒精，還會增加心血管疾病，中風和某些腫瘤的風險；

但它同時也存在優勢，比如可以減輕乙肝病毒的肝臟損傷，而乙肝病毒在東南沿海的感染率最高，這可能也是 A 點突變在南方漢族中分布頻率較高的原因之一。

再就是A 點突變的人，更不適合在高海拔缺氧的環境中生存，而東南沿海地區，植被茂密，氧氣充足，更適合 A 點突變的人生存，相比之下，A 點突變在西藏地區的頻率較低。

所以借助位點 rs671，從地理分布差異出發，可以延伸出很多思考。

每一個能顯著影響功能的基因位點，都能告訴我們關于人類演化的很多信息。所以針對漢族群體內部有差異的基因位點，做進一步的探索，可以告訴我們很多關于演化的線索。

我們再看看從群體演化角度，如何通過基因數據，來推斷漢族的形成。而要想回答這個問題，需要借助古人類DNA 的數據。

而要想了解東亞，或者中國漢族的演化歷史，我們先簡單說下，全人類的演化。

幾個要點：

1. 人類和黑猩猩，在 500 萬-700 萬年前，分道揚鑣，開始了自己的進化。

2. 人類在約 700 萬年的進化中，按照時間先后，有幾個重要的類別，比如南方古猿，能人，直立人，智人，智人有包括早期智人和晚期智人，晚期智人說的就是我們，也可以稱之為現代人。

3. 當前學界的一個共識是，人類起源于非洲，并且從非洲往全世界擴散。

4. 學界一般認為直立人起源于非洲，在中國境內有發現了很多直立人的化石，比如著名的北京人，他們約在 180 萬年前第一次走出非洲。

5. 早期智人第二次走出非洲，比如現在發現的尼安德特人和丹尼索瓦人，生活在距今 80 萬年- 3 萬年前。

6. 現代人，晚期智人，也就是我們現在生活在地球上的人類，大約 20 萬年前在非洲出現，并且大約在 5-6 萬年前，走出非洲，擴散到全世界。

總體來說，人類可能會多次走出非洲，但是可能自動消失了，或者被后來走出非洲的人類所取代，而在這個過程中，不同類別之間可能存在基因交流。

比如現代人，在走出非洲后，很早可能就遇到早期智人，并發生了基因交流，生下后代。

2010 年，Svante P??bo 教授團隊克服重重困難，在「科學」雜志上，發表了 3 個尼安德特人和 5 個現代人的測序結果，約在 12 萬年前，兩者發生基因交流，即現在全球生活的現代人，有尼安德特人的基因片段，大概約為 2% 左右。而對于古人類 DNA 開創性的研究，Svante P??bo 教授獲得了今年（2022）的諾貝爾生理學/醫學獎。

好啦，讓我們再回到東亞，把時間尺度縮小到幾萬年，甚至更短，我們來看看針對東亞或者中國境內的古DNA 研究，能告訴我們什么。

2020 年，中國科學院古脊椎動物與古人類研究所付巧妹團隊，在「科學」雜志上發表了一項重磅研究，針對在中國境內南北 26 個古人類的遺骸進行了測序（生活在 9500 - 300 年前），并且與現在生活在中國北方（內蒙古和山東，16 人），以及南方（福建和臺灣，8 人）的 DNA 數據，做了一系列的探索。

研究發現，從 DNA 數據看，早在 9500 年前，中國的南北就有基因上的差異，也就是所謂的南方人和北方人，并且古老的北方人和現代的北方人關系更近，古老的南方人和現代的南方人關系更近。

再進一步探索還發現，古人類在基因上的南北差異會更大，也就是說，從 9500 年前到現在，南北人群不斷融合，基因不斷交流，從而導致差異越來越小。

并且數據顯示，在這個過程中，北方古人類的影響更強勢，即可以觀察到，現代生活的南方和北方人，都與古人類北方人，有一定的親緣關系。

南方也會往北滲透，但是程度更低一些。該研究還發現，古人類北方的強勢群體，主要來自黃河下游地區，這也常被認為是中國漢族的起源地。

2021 年，廈門大學人類學研究所王傳超團隊，在「自然」雜志上分享了最新的研究成果，他們探索了東亞公元前 6000 年和 1000 年的 166 個古人類 DNA，以及當代 46 個群體的 DNA 數據，描繪出復雜的東亞人口的遷徙和融合。

現代人的祖先大概 5-6 萬前走出非洲，有些走陸路，有些走海路，并且在這個過程中不斷融合，逐漸減少彼此的差異。

不過這么多年過去了，我們還是能在中國漢族群體內部找到基因上的差異。畢竟遺傳物質相對是比較穩定的。有研究發現，人與另一半 DNA 融合產生的后代，后代可能只會產生 60 個新生突變，而人類基因組有 60 億個堿基對，也就是沒代人單堿基的突變率為 1 x 10-9，是非常低的數字，并且突變就算產生也不一定能被環境選擇，從而保留下來。

好了，以上就是針對中國漢族群體南北方基因差異的探索啦～ 看完之后，是不是有聽君一席話，如聽一席話的感覺。

你的感覺沒錯，針對稍微復雜一點的主題，DNA 研究非常初步，每次有新的研究出來，雖然會帶來一些新發現，但會帶來更多新問題，所以很多我們關心的問題，DNA 研究并不能給出一個完美的答案，所以能帶來一點新的思考，就很不錯了。

再一個就是關于「搞祖源研究有什么用」的問題。美國古人類 DNA 著名研究者，David Reich，在「人類起源的故事」這本書中，分享了自己去 MIT 做報告，被學生笑著問「為什么會有人給你錢做這些事情」的憤懣，認為搞清楚我們是誰，對人類演化史的好奇心，當然是非常重要的。

再回到我自己，雖然做了一些探索，其實并沒有特別感興趣，并且認為這是一種「年紀大」的體現。但是這次，也許是我年齡確實增長了，我開始思考，為何要做這件事。

對人類祖源的興趣，可能不僅僅是滿足好奇心，再往深走，我們期待與過去，與世界在時間維度上，建立更深的聯結，那些早已遠去的哭聲和歌唱，在某種程度上，以 DNA 的形式，凝結在我們體內。而這種程度的聯結，給人帶來的滿足感，是很多其他事情都無法比擬的，這里面有時間的巨大力量。

時間的力量是，當你走過漫長時間，回頭再看來時之路，原來已經走了這么多的路。

DNA 里，這世上的一切都與我有關。

如果想知道自己是否有尼安德特人的基因，可以去主基因報告為性狀上新投票。

如果你也想了解一份祖源 DNA 解讀長什么樣？回復「示例報告」，查看祖源和其它近百個基因解讀主題。

也想擁有一份超20萬字「個人說明書」？各色DNA年底限時優惠中，現在下單，用2ml唾液發現「我是誰，我從哪里來」。

↓點戳下方海報，把好奇心小藍盒帶回家↓
優惠截至 12 月 29 日晚 24 點

再回到群體差異的話題，需要提醒的是，族群只是一個文化概念，很多在生物基礎上并無本質差異。我們在關注差異的同時，更需提醒自己，人類的相同之處，遠遠大于差異所在。

當然最重要的，接下來生物工程師官山老師，還會針對全球多個族群，繼續做探索，也希望能早日給大家更新祖源成分的新解讀～（求別催，官老師進行中了）

拜！

參考研究

Nurk, S., Koren, S., Rhie, A., Rautiainen, M., Bzikadze, A. V., Mikheenko, A., Vollger, M. R., Altemose, N., Uralsky, L., Gershman, A., Aganezov, S., Hoyt, S. J., Diekhans, M., Logsdon, G. A., Alonge, M., Antonarakis, S. E., Borchers, M., Bouffard, G. G., Brooks, S. Y., … Phillippy, A. M. (2022). The complete sequence of a human genome. Science, 376(6588), 44–53.

Li, X., Wu, C., Lu, J., Chen, B., Li, Y., Yang, Y., Hu, S., & Li, J. (2020). Cardiovascular risk factors in China: A nationwide population-based cohort study. The Lancet Public Health, 5(12), e672–e681.

Zhang, X., Sun, A., & Ge, J. (2021). Origin and Spread of the ALDH2 Glu504Lys Allele. Phenomics, 1(5), 222–228.

Green, R. E., Krause, J., Briggs, A. W., Maricic, T., Stenzel, U., Kircher, M., Patterson, N., Li, H., Zhai, W., Fritz, M. H.-Y., Hansen, N. F., Durand, E. Y., Malaspinas, A.-S., Jensen, J. D., Marques-Bonet, T., Alkan, C., Prüfer, K., Meyer, M., Burbano, H. A., … P??bo, S. (2010). A Draft Sequence of the Neandertal Genome. Science, 328(5979), 710–722.

Yang, M. A., Fan, X., Sun, B., Chen, C., Lang, J., Ko, Y.-C., Tsang, C., Chiu, H., Wang, T., Bao, Q., Wu, X., Hajdinjak, M., Ko, A. M.-S., Ding, M., Cao, P., Yang, R., Liu, F., Nickel, B., Dai, Q., … Fu, Q. (2020). Ancient DNA indicates human population shifts and admixture in northern and southern China. Science, 369(6501), 282–288.

Wang, C.-C., Yeh, H.-Y., Popov, A. N., Zhang, H.-Q., Matsumura, H., Sirak, K., Cheronet, O., Kovalev, A., Rohland, N., Kim, A. M., Mallick, S., Bernardos, R., Tumen, D., Zhao, J., Liu, Y.-C., Liu, J.-Y., Mah, M., Wang, K., Zhang, Z., … Reich, D. (2021). Genomic insights into the formation of human populations in East Asia. Nature, 591(7850), 413–419.