南非牛毒株又來了，我們何時才能打上升級版疫苗？

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　　拿美國兩個RNA疫苗為例，他們設計用的序列是當時已知的美國第一個病例，一位來自武漢的華人病理組織里分離的病毒，學名叫USA/WA1/2020。半年后，一個來自英國的新毒株因為它更強的傳播力而慢慢取代了原始版本，這個毒株在后來新的希臘字母名命系統中被叫做阿爾法α，意思是在初始疫情之后出現的第一個主要變種。

　　時過境遷，一年半過去了，現在的毒株世代已經被名命到了Mu，其中最著名的當然是那個在各國都掀起了疫情新高的德爾塔。有文獻表明它在潛伏期復制速率比老毒株快一千倍，在七月份就占了病例的80%以上，讓阿爾法的比例都下降到了個位數，至于當年設計疫苗的那個USA/WA1/2020母毒株，恐怕早就銷聲匿跡了。

　　但是我們今天打進胳膊的疫苗，卻依然是針對這個早就不存在了的原始毒株而設計的老版本。

　　這主要的原因是，毒株雖然在變，但是老版本疫苗依然保存有效率。但是，有效率的下降也是公認的，下圖是不久前美國退伍軍人醫保機構發表的大數據，顯示從今年3月到9月間，即使是最強的RNA疫苗，他們的保護率也從90%以上跌到了50%左右，很難讓人相信這樣的衰減和新毒株的涌現沒有關系。

　　我在半年前的曾經做過一個總結：

　　牛津/阿斯利康腺病毒疫苗，針對英國突變株B1.1.7（阿爾法）有75%的一個不錯的保護率，但是針對南非變種B.1.351下降到了10%，逼得南非不得不一度取消了對該疫苗的訂單；

　　Novavax的蛋白亞基疫苗，針對英國B1.1.7保護率為86%，而對南非變種是50%；

　　強生疫苗對以上兩種毒株的保護率類似，分別為64%， 66%；

　　輝瑞疫苗在以色列的一個小型研究中，對南非變種的保護率較其他毒株為低，盡管輝瑞的CEO對他家產品的廣譜抗毒性還是有很強的信心；

　　科興滅活疫苗在以P.1（伽馬）為主的巴西臨床試驗中，報出的保護率為50%左右。

　　很顯然，老疫苗對新毒株的威懾力雖然下降了，但是人們還認為它“足夠”好，能湊合用。問題是，這個湊合要湊合到什么時候？

　　當時讓疫苗廠家比較頭疼的這個南非變體，學名叫做貝塔，是緊隨英國突變體阿爾法之后的。但是這兩天南非又放了一顆衛星，是一個具有一些令人不安特質的新毒株，現在的名字叫B.1.1.529，據說即將被命名為“牛”（希臘字母Nu）。

　　先看看傳播力，和之前的毒株貝塔和德爾塔比，這個牛毒株的增長簡直就是垂直的（紅線）。目前的測試樣本量比較小，只有77份感染樣本，但全部都是這個牛毒株。現在只能寄希望更大規模的篩查告訴我們它的傳播速度沒這么快。

　　再看牛毒株的突變率，和原始株相比，它有三十多個氨基酸的突變，全部集中在和人體細胞結合的刺突蛋白上，比已經夠糟糕的德爾塔還多一倍。

　　我們關心這個刺突蛋白的原因有兩個，第一是該刺突的突變可能直接影響病毒對宿主細胞的結合力，也就是傳播力，那么上面的這個傳播圖已經部分地回答了這個問題；第二個原因是，新冠感染或者疫苗誘發出來的免疫力，比如抗體的中和性，主要都是針對這個刺突蛋白的。那么一個很自然的擔憂是，既然刺突蛋白已經大幅度變化了，我們靠打疫苗培養出來的免疫力，還剩下多少？

　　華盛頓大學有個搞免疫的專家前一段在《自然》發了一篇文章，他們對新冠刺突蛋白做了大量隨機突變，然后用高通量篩選的方法測試這些突變對各種商業化刺突蛋白抗體的結合力，做了一個圖放在下面，這個圖的橫坐標是刺突蛋白氨基酸的位點，縱坐標是這個氨基酸如果變化了，造成的免疫力的下降數值。然后他們把這個牛毒株所有的突變點顯示在圖上，結果不樂觀，好幾個突變點都位于對維系免疫力至關重要的位置上（紅色），比如E484, G446, K417, & Q493（字母代表氨基酸種類，數字是突變位點）。

　　他們都變了，那么疫苗誘導出來的免疫力也就岌岌可危。

　　德爾塔變體肆虐都超過半年了，我們都沒有用上為德爾塔度身定做的新疫苗。看來是設計出一個針對新毒株的升級版真的是花費時日，好東西值得等待！

　　其實這是一個誤解，說一句不怕得罪人的話，設計RNA疫苗并不象群眾想象的那么難。拿輝瑞的疫苗來說，它的RNA序列其實就是囫圇吞棗地把病毒刺突蛋白的整個基因片段給拿了過來，最多是為了增加蛋白的穩定性而做了一些分子上的小改。

　　也就是說，RNA技術其實有潛力在新毒株出現的第一時間就推出升級版本。

　　他的生產過程是先在一個叫質粒的載體中放入刺突蛋白的DNA序列，大規模生產后，用體外的生化反應把DNA序列變成RNA，化學修飾加工后再和脂質體融合，分裝后成為打進我們胳膊的疫苗。由于整個過程高度程序化和自動化，把德爾塔或者牛毒株獨特的突變圖譜設計進入疫苗序列，在實際的工業化過程中，可能真的就像在電腦上改30個字母一樣簡單。

　　這正是RNA疫苗技術的優勢所在。

　　在新冠疫苗接種中，有一個廣泛的擔心的RNA技術太新了，很多人更信任傳統的技術，比如以Novavax為代表的蛋白質疫苗技術，它的原理是在發酵罐中生產純化的病毒抗原蛋白質（刺突），然后打進人體刺激免疫。這種技術最成功的代表是乙肝疫苗，人乳頭瘤病毒疫苗（防宮頸癌）。后者據說在深圳是一針難求。在英國，托Merck的人乳頭瘤病毒疫苗的福，女性宮頸癌的發生率下降90%（梅艷芳如果生對了時候，她不會死）。

　　但是病毒蛋白疫苗的升級換代比RNA就難。因為病毒蛋白的工業化生產分離純化流程要取決于它的物理化學特性，而刺突蛋白的突變恰恰就改變了他們的物化特性。比如之前南非新毒株中有一個所謂的E484K突變，就是在原始毒株484位置的谷氨酸（E)，一個巨大的負電荷，被一個帶強正電荷的賴氨酸給取代了。如此一來，如果刺突蛋白的生產依賴離子交換樹脂的話（細節不知道，因為生產過程是Novavax的商業秘密），那么生產條件就需要重新優化摸索，這是一個費時耗力的過程。

　　而這樣突變對RNA疫苗的影響很小，因為不管是DNA還是RNA，整條核酸鏈都是攜帶無數負電荷的大分子，484位置的谷氨酸（E）的遺傳密碼，和賴氨酸的遺產密碼在理化性質上沒大差，生產過程不受影響。

　　既然這么簡單，為什么RNA疫苗的推陳出新還是如此慢呢？新毒株的命名都到了第13位的Nu, 我我們打的依然是最原始版本的疫苗？

　　這是因為限速過程不在于科技和工藝，主要在政府的監管。

　　比如，如果FDA絕對高標準嚴要求的話，他們會要求疫苗廠家做臨床試驗，證明新版疫苗能切實減少新毒株的感染。但是在現在顧頭不顧腚的全球疫情危急時刻，這樣的高標準也許不合時宜了。但是至少FDA會要求藥廠做起碼的安全劑量試驗和血清試驗，能證明新疫苗誘導的志愿者血清能夠在體外抑制新毒株才行。這都需要時間。

　　另外藥廠自己也要克服種種困難，付出相當的投入，才能把一個看似簡單的版本升級真正在大規模工業化中實現。改變RNA的序列，盡管在這個先進平臺上算是一個簡單改動，但是動一發而牽全身，他們要完成的內部的培訓，監控，質量控制，提交給FDA的各種技術文件，都將是一個天文數字。

　　所以綜合起來，還是求穩最好，既然原始疫苗版本依然有相當的保護性，那么就繼續湊合下去。

　　但我要說，在這瞬息萬變的疫情緊逼下，這種按部就班的方式不一定合適了，我們需要一個風險和收益的平衡。當萬事小心求穩為主的方略造成了應對疫情的延誤，就必須大膽求變。

　　美國不是沒有過教訓。

　　在疫情早期，由于CDC把什么都抓在自己手中，美國的核酸測試能力有限。而很多大學科研機構的實驗室是有這個能力的，可是FDA堅持，他們必須在投入抗疫實戰之前提交大量復雜的文件給他們審閱，而準備這些文件需要的知識和經驗，完全不低于設計測試方法的科技含量。這一下子就把很多能人給難住了。所以美國早期的疫情泛濫，卻沒有被及時抓住和發現，禍患遺毒至今。

　　南非再一次發現牛毒株，讓世界膽寒。這再一次證明了全球接種的重要性，非洲大陸正是全世界的短板。下面這個半年前的圖展示了各大洲的接種率，非洲就像是一條平線，遠遠落后，到現在改善的也有限。

　　拿南非來舉例，由于很多網上的不實宣傳，很多華人誤以為種族隔離時代的南非是“世界發達國家”，國力強大。其實那也許只適用于有特權的5%左右的白人階層，南非的黑人人口接近90%，拜多年嚴酷的種族隔離政策所賜，生活狀況公共衛生條件極差，這個短處在全球大疫情的背景下被暴露無遺，他們的人口完全接種率才20%多一點，比反疫苗勢力非常猖狂的美國還差很多很多。

　　（圖片來自網絡）

　　參考資料：

　　https://www.statnews.com/2021/07/20/delta-variant-surges-to-83-of-sequenced-covid-19-cases-in-the-u-s-cdc-says/

　　https://www.nature.com/articles/d41586-021-03552-w

　　https://www.nature.com/articles/s41586-021-04005-0

　　https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7809486/

　　https://www.statnews.com/2021/11/09/uk-eliminating-cervical-cancer-us/

　　END

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