這兩款新冠疫苗的獨(dú)到之處

　　由中國軍科院的科學(xué)家陳薇院士領(lǐng)銜研發(fā)，天津康希諾公司出品的腺病毒載體疫苗，本來是和美國 Moderna在同一天開始臨床試驗注入人體的（），如今Moderna已經(jīng)名滿天下了，就連小編第一針打的也是Moderna。不過康希諾終于奮起直追，完成了在巴基斯坦和墨西哥多達(dá)三萬人的3期臨床，今天公布了初步的結(jié)果：

　　
對癥狀輕中以上的感染保護(hù)率為65.7%, 對重癥保護(hù)率為91%，沒有明顯嚴(yán)重的安全問題。

　　這個結(jié)果和使用類似腺病毒技術(shù)的美國強(qiáng)生公司（J&J）的結(jié)果非常類似，強(qiáng)生的結(jié)果是：

　　對輕癥以上的保護(hù)率為66%， 對重癥保護(hù)率82%。

　　那么，和輝瑞/Moderna的RNA疫苗動輒95%輕癥保護(hù)率和100%重癥保護(hù)率相比，強(qiáng)生和康希諾是不是有點(diǎn)失敗呢？

　　未必如此，因為RNA疫苗的成就是建立在兩針（間隔大概一個月）的基礎(chǔ)上，而強(qiáng)生和康希諾都是一針就齊活。

　　小編一個星期前接種了Moderna，驅(qū)車半小時前往，趴車，排隊，過一道道關(guān)卡，接種休息后離開，這不是一個簡短的過程。而一個月之后還要把這個過程再重復(fù)一遍，對于我個人來說僅僅就是一種不方便而已。但是設(shè)想一下如果兩億美國人都要把這個過程走兩遍，這就是一筆巨大的社會開銷。此外，如果沒有車怎么辦？上班需要請假誤工怎么辦？這都是大規(guī)模接種中最實際的問題。而且政府在計劃第一針免疫的時候，還要制定詳盡的計劃確保首次接種者的二次接種日程，同時不能減緩第一針接種的鋪開速度，這對政府的優(yōu)化運(yùn)籌能力是一個極大的考驗。

　　所以說，如果采用了強(qiáng)生或者康希諾的單針方案，這一切頭疼都減少了一半，而且腺病毒疫苗在存儲溫度和運(yùn)輸上的優(yōu)勢我們還沒有提呢。

　　目前抗疫苗突變體的出現(xiàn)，也強(qiáng)化了單針劑型的優(yōu)勢。只需想象一下，腺病毒疫苗只需一針就基本發(fā)揮其全部潛力，下次接種的可能就是應(yīng)對突變株的改進(jìn)型了。而不論是RNA疫苗還是滅活疫苗，都得老老實實打一模一樣的第二針，效率未免低了。

　　必須承認(rèn)，兩針RNA疫苗似乎的確是比一針的腺病毒疫苗更高效，但是目前科學(xué)界傾向于認(rèn)為一針RNA疫苗也許不如一針腺病毒疫苗的保護(hù)率，那么大家就面臨選擇（如果有的選的話）：

　　選RNA，追求最終的高保護(hù)率，但是接受在兩針之間的不確定期；

　　選腺病毒疫苗，得到更及時的保護(hù)，但接受其最終保護(hù)率或許不是最優(yōu)的現(xiàn)實。

　　疫苗接種的時間，和保護(hù)性免疫形成的窗口，是一個大學(xué)問。

　　有一個例子是麻疹疫苗，這是一款相當(dāng)高效的疫苗，但是有一個缺點(diǎn)，由于新生嬰兒體內(nèi)有母體抗體的殘余，常規(guī)麻疹疫苗對不足9個月的嬰兒無效，必須等到9個月之后才能接種。但是對于衛(wèi)生條件很差，傳染病流行的很多第三世界國家來說，9個月時間太長了，很多小baby在等到常規(guī)接種麻疹疫苗之前就被感染發(fā)病了。所以科學(xué)家殫精竭慮地找到一種叫做Edmonston Zagreb的低毒麻疹變種，既能感染在9個月之內(nèi)的嬰兒，保證不至于帶來麻疹的可怕癥狀，同時能誘導(dǎo)出針對真正麻疹的免疫力，作用原理就如同用牛痘來防止天花。80年代末，這個聰明疫苗的臨床試驗曾在非洲和拉丁美洲如火如荼地進(jìn)行。

　　從麻疹再回到新冠疫苗，我們也許好奇強(qiáng)生和康希諾這個一針生效的時間優(yōu)勢來自何方呢？

　　如果說滅活疫苗（科興，國藥）和病毒蛋白質(zhì)亞基疫苗（美國Novavax，中國智飛）是把外源的抗原注入體內(nèi)，mRNA疫苗是就是把抗原的“信息”傳遞給人體，它利用人體自身細(xì)胞生產(chǎn)抗原。外源抗原，特別是“信使”RNA，在體內(nèi)的穩(wěn)定性和半衰期有限，所以固然能夠相當(dāng)程度地刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，但是若要形成穩(wěn)定的免疫記憶 ，則需要第二針的加強(qiáng)作用（Booster）。

　　象強(qiáng)生和康希諾這樣的腺病毒載體疫苗，機(jī)理則有所不同。如果把滅活疫苗和病毒蛋白質(zhì)亞基疫苗比喻成把病毒“子彈”直接射入人體，腺病毒疫苗就是把“機(jī)槍”轉(zhuǎn)入了機(jī)體，在人細(xì)胞內(nèi)持續(xù)性地發(fā)射射抗原“子彈”，所以一針就能形成比其他疫苗更持久的免疫反應(yīng)。

　　這挺“機(jī)槍”就是腺病毒載體所攜帶的一種叫做“啟動子”（Promoter）的DNA序列，它來自人巨細(xì)胞病毒（CMV），通過基因工程的手段被嫁接入腺病毒載體，它能夠持續(xù)地推動新冠抗原DNA序列穩(wěn)定地翻譯為mRNA，然后這個mRNA再生產(chǎn)出病毒刺突蛋白。相比之下，輝瑞和Moderna的技術(shù)更加簡單粗暴，跳過DNA載體直接工業(yè)化生產(chǎn)mRNA。

　　之所以選用腺病毒骨架作為載體，主要的原因是它是一種危害很小的病毒。但既然是病毒就不能掉以輕心，所以一起實用化的腺病毒載體都經(jīng)過了大幅度的改裝，除了加入CMV啟動子之外，它還刪掉了一個腺病毒自己的重要基因E1，這個E1的產(chǎn)物蛋白對病毒顆粒的包裝，復(fù)制和感染至關(guān)重要。

　　割掉E1基因有一箭三雕的好處：

　　騰出了空間，讓腺病毒載體能夠接納新冠刺突這樣的大片段外源基因。

　　被閹割的腺病毒永久性失去了二次感染的能力，保證了安全性。

　　在正常的病毒病毒傳播過程中，病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，一旦復(fù)制出E1蛋白，包裝出成熟的顆粒，就會造成宿主細(xì)胞死亡破裂，病毒顆粒被釋放，再去尋找下一個目標(biāo)細(xì)胞。而作為疫苗載體腺病毒顆粒，在生產(chǎn)過程中被補(bǔ)充了E1蛋白，所以能夠一次性感染宿主細(xì)胞。但是它失去了E1基因，就無法形成下一代的復(fù)制性顆粒，也就不能快速地造成細(xì)胞的死亡（Apoptosis）。被感染的活細(xì)胞能持續(xù)地生產(chǎn)新冠刺突抗原，這是腺病毒疫苗單針即發(fā)揮全部潛力的另一個原因。

　　說了這么多，大家可以看到腺病毒疫苗其實是一種相當(dāng)高端的技術(shù)。在新冠之前，RNA疫苗遠(yuǎn)未成氣候的時候，這個平臺曾在艾滋病疫苗研發(fā)，抗埃博拉和滋卡（Zika）疫情中都曾扮演重頭戲。但是新冠的到來，以及美國政府的全力押寶，讓RNA平臺徹底大出風(fēng)頭，不少人都在問腺病毒平臺是否已經(jīng)失寵了？

　　腺病毒疫苗的問題是它的歷史雖然悠久，但是成功例子尚少。為數(shù)不多的一個成功例子是狂犬病疫苗，就是單針接種無需加強(qiáng)。也許正是這個優(yōu)勢，幾大制藥巨頭都押寶了這個平臺。相比之下，目前成功的兩款RNA疫苗都是小公司研發(fā)的，德國的BioNTech和美國的Moderna，他們后期開發(fā)的運(yùn)作分別由輝瑞和NIH接盤。

　　在理論上，牛津/阿斯利康的腺病毒體系也可以做到一針免疫。但是他家一期臨床的數(shù)據(jù)顯示單針的免疫激活不足，不得不加了第二針，喪失了腺病毒載體的這個單針的關(guān)鍵性優(yōu)勢。禍不單行的是，正是由于這個臨時的Protocol改變，讓一小部分試驗人群在實際操作中接受劑量出錯了，產(chǎn)生了自相矛盾的保護(hù)率結(jié)果。

　　目前成功做到單針免疫的強(qiáng)生和康希諾，采用的都是人類腺病毒骨架Ad26和Ad5。而飲恨的牛津/阿斯利康用的是黑猩猩的腺病毒，這個結(jié)果的差異是由于人類和黑猩猩之間種屬的差距嗎？不知道。

　　為什么牛津/阿斯利康舍人而取黑猩猩呢？原因來自腺病毒體系的一個致命弱點(diǎn)。

　　那就是腺病毒是一種相對常見的病毒，如康希諾用的Ad5，相當(dāng)比例的人曾經(jīng)感染過它，體內(nèi)已經(jīng)有針對這種病毒骨架的抗體，這樣注射進(jìn)來的腺病毒載體會被免疫系統(tǒng)自然壓制，發(fā)射毒蛋白子彈的“機(jī)關(guān)槍”就卡殼。為了避免這種情況，強(qiáng)生采用了一種比Ad5更加罕見的毒株Ad26，人類含有抗Ad-26抗體的幾率大低，而牛津/阿斯利康則干脆采用了黑猩猩病毒，可惜他們的賭博沒有成功。從康希諾不錯的結(jié)果看，人類對Ad5的自然抗性似乎問題不大。

　　世界上另一款成功的腺病毒載體疫苗是俄羅斯的Sputnik，它也需要兩針間隔21天的接種。也許是為了避免第一針帶來的對載體本身的抗性，俄羅斯這款采用了獨(dú)具匠心的設(shè)計，第一針是和強(qiáng)生一樣的Ad26載體，第二針是和康希諾一樣Ad5載體，它賭的是人同時具有抗Ad5和Ad26能力的幾率會非常低。

　　RNA平臺則完全克服了腺病毒體系的這個弱點(diǎn)。

　　拉拉雜雜寫了這么多，還僅僅是涉及了腺病毒疫苗這一個體系的皮毛而已，可以想象疫苗研發(fā)是一個多么艱深的科學(xué)和工程的問題。

　　不單單是科學(xué)上的挑戰(zhàn)，有時還有生命的代價。

　　之前提到的被人們寄予厚望的早介入型麻疹疫苗Edmonston Zagreb減活株，其在第三世界國家進(jìn)行的大規(guī)模三期臨床在1991年被緊急叫停，原因是疫苗組嬰幼兒死于常見病（腹瀉，肺炎，寄生蟲）的比例高得不正常，更深層的原因是減活麻疹疫苗可能引發(fā)了人體免疫抑制現(xiàn)象，這樣幼兒雖然獲得了對麻疹的抗性，對其他普通病原的抵抗力卻下降了，得不償失。

　　我們對疫苗的了解還是太少，所以不得不在未知面前永遠(yuǎn)保持一顆謙虛的心。

　　參考資料：

　　https://www.thepharmaletter.com/article/vaccine-trial-put-us-babies-at-risk

　　https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15451446/

　　https://www.bloomberg.com/news/articles/2021-02-08/pakistan-says-cansino-s-covid-vaccine-shows-65-7-efficacy

　　https://www.jnj.com/johnson-johnson-announces-single-shot-janssen-covid-19-vaccine-candidate-met-primary-endpoints-in-interim-analysis-of-its-phase-3-ensemble-trial

　　https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html

　　https://cen.acs.org/pharmaceuticals/vaccines/Adenoviral-vectors-new-COVID-19/98/i19