從干細(xì)胞枯竭到再生乏力：Cell 子刊總結(jié)人體衰老的七個關(guān)鍵信號

人體的每一次修復(fù)、更新與再生，都離不開干細(xì)胞的存在。

無論是皮膚更新變慢、肌肉力量下降，還是傷口愈合遲緩，這些外在變化的背后，都有一個更深層的起點(diǎn)，那就是干細(xì)胞的活力正在逐漸降低。

干細(xì)胞并不像表面上看起來那樣“永生”，它們隨著歲月累積壓力，經(jīng)歷基因損傷、代謝紊亂、命運(yùn)偏移與微環(huán)境惡化等多重挑戰(zhàn)，最終導(dǎo)致再生能力的全面退化。

當(dāng)這些變化從細(xì)胞層面向組織層面擴(kuò)散，衰老的整體特征便逐漸顯現(xiàn)。

而在對干細(xì)胞狀態(tài)長期的系統(tǒng)性梳理中，一個結(jié)構(gòu)清晰的老化框架被逐步構(gòu)建，即干細(xì)胞衰老的7大標(biāo)志。

其中包括：基因組不穩(wěn)定、表觀遺傳改變、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡、代謝異常、干細(xì)胞微環(huán)境退化、細(xì)胞命運(yùn)偏離以及干細(xì)胞的枯竭。

這些標(biāo)志不僅揭示了干細(xì)胞變老的軌跡，也構(gòu)成了人體系統(tǒng)性衰老的底層邏輯。

01.基因組不穩(wěn)定與表觀遺傳漂移，干細(xì)胞從源頭開始失衡

干細(xì)胞的年輕狀態(tài)依賴于穩(wěn)固的基因組完整性。然而在長時間運(yùn)行中，DNA遭受的損傷逐漸積累，修復(fù)效率降低，使得基因組不穩(wěn)定成為衰老的第一標(biāo)志。

受到損傷的基因區(qū)域可能影響關(guān)鍵調(diào)控通路，使干細(xì)胞難以維持自我更新與分化潛能。

▲干細(xì)胞衰老的標(biāo)志。

與此同時，表觀遺傳結(jié)構(gòu)出現(xiàn)年齡相關(guān)變化，DNA甲基化模式和組蛋白修飾重新配置，使原本穩(wěn)定的基因表達(dá)程序被打亂。

年輕干細(xì)胞保持高可塑性，而當(dāng)表觀節(jié)律變得紊亂時，其命運(yùn)逐漸偏離最佳狀態(tài)。

大量證據(jù)顯示，干細(xì)胞的DNA甲基化隨年齡呈規(guī)律性變化，例如某些組織的干細(xì)胞在高齡階段出現(xiàn)明顯的超甲基化趨勢，使關(guān)鍵基因沉默，加速功能退化。

當(dāng)基因組結(jié)構(gòu)與表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)雙雙開始動搖，干細(xì)胞的核心能力從根源層面受到影響，為衰老的多系統(tǒng)表現(xiàn)埋下基礎(chǔ)。

02.蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)破裂與代謝紊亂，細(xì)胞內(nèi)部的秩序開始崩散

干細(xì)胞維持年輕狀態(tài)的重要標(biāo)志之一，是穩(wěn)定的蛋白質(zhì)質(zhì)量控制體系。

然而隨著年齡增長，折疊壓力增加，自噬與蛋白酶體活性下降，異常蛋白逐漸積累，使得細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境從秩序走向擁堵。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)破裂不僅影響細(xì)胞功能，還可能擾亂信號通路，使干細(xì)胞難以維持精準(zhǔn)的命運(yùn)選擇。

▲干細(xì)胞靜止隨年齡的變化。

與此同時，能量代謝系統(tǒng)也出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性改變，線粒體功能下降、氧化應(yīng)激升高，使干細(xì)胞無法再維持年輕狀態(tài)所需的高效率代謝模式。

多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示，高齡肌肉干細(xì)胞的線粒體膜電位顯著下降，自噬水平變得遲緩，導(dǎo)致細(xì)胞自我修復(fù)能力減弱。

此外，干細(xì)胞代謝偏向從糖酵解向氧化代謝的不穩(wěn)定切換，使其在能量供應(yīng)方面逐漸乏力。

當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)穩(wěn)態(tài)與代謝穩(wěn)定性這兩根支柱同時下滑，干細(xì)胞內(nèi)部的生物節(jié)律難以維持原有的協(xié)調(diào)，這種失衡正在全身范圍內(nèi)累積。

03.微環(huán)境老化、命運(yùn)偏移與干細(xì)胞枯竭，人體再生力由此衰退

干細(xì)胞并非獨(dú)立運(yùn)作，它們深度依賴周圍微環(huán)境的支持，包括代謝因子、細(xì)胞黏附信號與免疫調(diào)節(jié)分子等。

然而隨著年齡增長，這個支持系統(tǒng)出現(xiàn)老化，營養(yǎng)供給下降、炎癥水平升高，使干細(xì)胞無法獲得持續(xù)的修復(fù)信號。

炎癥相關(guān)因子的慢性沉積更是直接影響干細(xì)胞命運(yùn)，使其從自我更新狀態(tài)滑向分化過度或衰老停滯狀態(tài)。

▲干細(xì)胞后代命運(yùn)中與年齡相關(guān)的變化。

與此同時，干細(xì)胞群體內(nèi)部的命運(yùn)偏移逐漸明顯，一些干細(xì)胞因信號錯誤進(jìn)入提前分化路徑，而另一些則陷入衰老樣停滯，導(dǎo)致整體數(shù)量減少。干細(xì)胞枯竭由此成為老化機(jī)制的最終標(biāo)志。

當(dāng)年輕時期充足的干細(xì)胞庫隨年齡逐漸減少，身體對損傷的修復(fù)能力隨之下降，無論是皮膚更新變慢、肌肉恢復(fù)無力，還是器官彈性減弱，都可以從這一機(jī)制中找到答案。

再生力的衰退并非突然發(fā)生，而是干細(xì)胞在長期壓力中的漸進(jìn)消耗。

04.衰老的核心脈絡(luò)清晰呈現(xiàn)，干細(xì)胞成為理解老化的關(guān)鍵入口

將7大干細(xì)胞衰老標(biāo)志貫通起來，可以看到一個逐層遞進(jìn)的結(jié)構(gòu)：

基因?qū)用娴牟环€(wěn)定啟動了衰老鏈條，表觀遺傳漂移加劇表達(dá)失序，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)破裂與代謝紊亂使細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)土崩瓦解，微環(huán)境老化推動命運(yùn)偏移，最終導(dǎo)致干細(xì)胞枯竭與再生力下降。

這套體系不僅解釋了組織功能為何隨年齡下滑，也為理解衰老提供了明確的生物學(xué)框架。干細(xì)胞衰老不再是一段模糊的過程，而是一套可識別、可干預(yù)的標(biāo)志系統(tǒng)。

認(rèn)識這些標(biāo)志，是未來探索延緩衰老策略的重要基礎(chǔ)，也將成為重塑組織再生力的關(guān)鍵方向。

文獻(xiàn)來源：Hallmarks of stem cell aging；Thomas A Rando , Anne Brunet , Margaret A Goodell；DOI: 10.1016/j.stem.2025.06.004