從邊緣人到諾獎得主，一位非主流女科學家的四十年

匈牙利裔美國生物化學家卡塔林·考里科（Katalin Karikó），2023年

圖源：https://www.britannica.com/biography/Katalin-Kariko

導讀
在科學史上，突破常被講述為“天才的一瞬”，但卡塔琳·卡里科的故事提醒我們：許多改變世界的發現，并不是在掌聲中誕生的，而是在被忽視、被低估、被排擠的歲月里，一點一點熬出來的。今天是三八婦女節，重讀這位女科學家的經歷，我們看到的不只是mRNA疫苗的前史，更是一個女性研究者如何在偏見、功利與冷眼中，守住自己的判斷，最終改寫醫學史。

撰文 ｜【美】卡塔林·卡里科

翻譯 ｜李敬 梁貴柏

這是一個關于時間與執著的故事：一個移民女科學家在冷眼、挫敗與邊緣化中，用四十年孤獨的堅持，鋪就了mRNA疫苗的基石。

上世紀80年代，從匈牙利輾轉至美國賓夕法尼亞大學的卡里科，成為了學院研究體系下的三重邊緣人。作為移民、職場母親、執著于冷門領域的基礎研究者，卡里科整個研究生涯幾乎都在與挫敗斗爭。

在賓大，她三度作出重要的科學發現。但在經費至上的學術叢林里，她的mRNA研究被斥為“實用性有限”，連續申請經費無一成功。對應她三次科學發現的，是三次待遇跳水：被降職為“非教職員工”，被趕出實驗室，被迫提前退休。

當系主任反復用“每凈平方英尺美元”衡量她的價值時，卡里科的回答是：“我的實驗結果必須無可挑剔。”這份近乎偏執的嚴謹，成了她對抗功利主義科學的唯一武器。

而當她與BioNTech團隊完成新冠疫苗設計時，世界終于意識到，那些曾被判定為“無用”的堅持，恰恰是拯救人類的密鑰。2022年后，卡里科因為在mRNA領域的貢獻連獲大獎，甚至與合作者德魯-韋斯曼（Drew Weissman）分享了2023年諾貝爾生理學或醫學獎，成為第十三位獲得該領域獎項的女性科學家。

在接受采訪時，卡里科卻說“在我近40年的研究生涯中，我幾乎沒有獲得任何獎項，然而只是繼續做實驗就讓我很高興了。”

當卡里科在林肯中心作為時代周刊年度接受致敬，當她獲得諾獎后賓大把她的成就記在名下。她過往在賓大被驅逐出實驗室、物品被當作垃圾清理的遭遇顯得無比的諷刺。卡里科的經歷讓我們看到，資金、頭銜和性別偏見是如何聯合絞殺“非主流”研究和邊緣科學家的。

后來，記者們總是傾向于以同樣的方式表述：一系列不幸的事件。

我在賓大的時光長達幾十年。多年后，當世界發生翻天覆地的變化，陌生人突然知曉我的名字時，在韋斯曼時代與我共事的一名年輕醫生寫了一篇關于我的文章。他既非不準確也非不友善地這樣描述我的職業生涯：“只是作為告誡年輕科學家的警示故事”被“小聲地”討論。

這是因為我在賓大的三個階段盡管各有不同，但都遵循相似的模式：一系列的挫折，中間插入非凡的突破時刻。在大多數情況下，這些突破幾乎完全是看不見的。但挫折呢？它們都得到了充分展示。

至于我的經歷是否真的是一個警示故事，嗯，我想這取決于你的價值觀。

01 邊緣人

當我來到賓大時，mRNA學科正在快速發展。

讓我們回顧一下歷史，mRNA是在1960年才被發現的， 而在20世紀70年代結束之前，辛辛那提大學的科學家們就已經在實驗室中分離出了 mRNA，用它生成了小鼠球蛋白（紅細胞中攜氧蛋白的一部分）。1969 年，他們在試管中使用無細胞培養基在體外完成了這項工作。但為了將mRNA導入真正的活細胞中，科學家們還需要其他東西。

首先，他們需要一個脂質包，就像我在匈牙利生物研究中心脂質實驗室使用的脂質體一樣。時間來到1978年，倫敦和伊利諾伊大學的科學家們分別獨立地將脂質體包裝的mRNA成功遞送到了小鼠和人類細胞中。然后，細胞開始制造編碼的蛋白質（在他們的實驗中，這是兔子的乙種球蛋白）。

那些實驗還處于早期階段，臨床實用性有限。然而，以下觀念一直吸引著我：我們可以指導身體按需制造特定的蛋白質，而這些蛋白質可以發揮保持身體健康的重要作用。該過程僅涉及臨時性的分子，它們很容易被普通細胞降解。

在那個年代，既當母親又當學術研究員的情況有點罕見。賓大這樣的地方根本不適合職業母親。有才能的女科學家通常會成為實驗室管理者——做幕后管理，但她們的工作從未得到認可。她和我一致認為，我們想要一些不同的東西：我們希望成為發現者，而不僅僅是在其他人（通常是男性）取得突破時提供幫助。

在我受聘之初，埃利奧特打包票說，團隊會為我的工作尋求資助。他擅長申請經費，而他的實驗室也獲得了大量資金，包括來自美國心臟協會、國立衛生研究院和私人投資者的資金。他樂觀地認為，我的mRNA研究會吸引資助者，我也一樣。

那些日子里，我一直在寫申請材料。我會把材料帶回家，徹夜修改。當他們都已入睡時，我還在繼續工作。我們小區的燈光會漸次熄滅，只有我桌上的燈還在亮著。我仍在精進英語，所以這些研究計劃書花了我很多時間。

埃利奧特一直在幫忙：他審閱我的申請書，調整我的語法或幫我重整結構，讓行文更有吸引力。他解釋說，資助方想看到的是你向他們推銷一個項目。你必須向他們展示足夠多的數據，讓他們愿意資助，但數據又不能太多，那會讓他們覺得你已經完成了研究。他們想要看到抱負，但又不乏務實精神。這是一種微妙的平衡。埃利奧特明白這種平衡，他也讓我明白了這一點。

但仍無濟于事。我每個月至少寫一份經費申請書，這樣的狀態持續了兩年。我向私人組織和政府機構以及賓大研究基金會提交了研究計劃，但沒有一次獲得通過。拒絕我的總是同一個理由的不同變體：

我們已經完成了對研究計劃的審閱，很遺憾無法為你的計劃提供經費……
實用性有限……
關于該研究項目的實驗方法是否有實用價值，存在疑問……
存在mRNA穩定性的問題……
我很遺憾我們不能……
我很遺憾我們不會……
我希望你能夠找到其他資金……

我仔細閱讀拒信，試圖從中學習并有所改進，但拒信仍紛至沓來。由于在經費申請方面連連碰壁，我們開始接觸私人投資者。1994年，我在賓大工作了近五年后，埃利奧特和我前往新澤西州普林斯頓，在那里，我們向一家投資公司尋求支持。

會議進行得很順利——事實上，非常棒。一隊穿著昂貴西裝、打著絲質領帶的男士認真地聽我們講，提出了很好的問題，并熱情地與我們握手。他們說會給我們錢——我認為他們承諾了七萬美元。埃利奧特和我回到費城，相信我的工作終于得到了資助。

然后……就沒有下文了。我們再也沒有收到這些投資者的消息。他們對我們之后的電話和電郵皆不予理會。他們消失不見了。（如今，我有時會想到那些投資者，我想知道他們是否在自責。很顯然，那本來會是他們花過的最值得的七萬美元。）

總之，我的mRNA項目從來沒有得到過一分錢資助。正如你想象得到的那樣，這在賓大不太行得通。

但我總是那么固執。當面臨要求我產出更多更快的研究成果的壓力時，我只會更加堅定精心設計實驗的決心。我必須讓自己的工作結果具有真實性和完整性。我發表論文的速度比別人慢。我不想讓我的科學論文倉促完成。

我不愿急于發表，以免科學文獻被不確定的結果污染。重要的是，我的實驗結果不僅清晰透徹，完全令人信服，而且可以被重復。至于去做容易獲得資助的研究，嗯，我絕對不做。

1995年，我的時間到了。自從我受聘以來，五年過去了，我“非升即走”的時刻到了。從表面上看，很簡單：我沒有找到錢，沒有研究經費，也沒有私人資金。我對賓大這個機構的價值顯然就是這樣評定的：我什么也沒有。

我飛速思考著或許可以證明我的價值的所有其他方式：我做了很棒的實驗，發表了論文，還有更多論文即將發表；我的同事們一次又一次地找到我，要我幫他們設計實驗；與此同時，我正在穩步實現一個偉大的想法，那就是讓mRNA有一天可以用于治療。好吧，這項研究還沒有在賓大獲得太多關注，但它確實是一個很好的想法。

但和衡量標準比起來，這些并不重要。

02 打印機旁的巧合

在1997年，也就是我轉到神經外科的那一年，我仍然在圖書館中偏遠的書架之間徘徊。每當看到一篇有趣的文章，無論是在家里還是在賓大，我總是會復印一份。這意味著我從未遠離復印機，我甚至開始將賓大的一臺復印機“視為己有”。大多數時候，的確只有我一個人在用。

有一天，我留意到一個新來者正在使用“我的”那臺復印機：一個看上去很嚴肅、年齡不詳的家伙。他有點謝頂，但沒有皺紋，也沒有雙下巴。比我年輕，我想，但也許不會年輕太多。他穿著領尖有紐扣的襯衫，整齊地塞進沒有褶皺的卡其褲里。鞋子舒適，做工精良。務實、不張揚的男性裝束。他注意到我，鄭重地微微點了點頭，繼續復印。

他就是德魯·韋斯曼(Drew Weissman)，他的名字有一天將永遠與我的名字聯系在一起。

德魯不久前來到賓大，他之前在國立衛生研究院工作，是著名的托尼·福奇博士實驗室的研究員。他剛剛在賓大建立了自己的實驗室，雖然現在規模很小，但他有宏大的計劃。他想找到針對傳染病——流感、皰疹、艾滋病、瘧疾——的新疫苗。他告訴我，他目前正在研究艾滋病疫苗。

在那一刻之前，我想的全都是mRNA的治療潛力，對疫苗從來不感興趣。現在，站在我不愿與人分享的復印機旁，我開始看到mRNA的全新前景。你做疫苗需要mRNA嗎？當然，我也可以提供！

在我向德魯描述我的研究工作時，他嚴肅的表情發生了變化。這種反應很微妙，他的眼睛微微睜大。換成別人，這可能毫無意義。但低調如德魯，這種肌肉的輕微收縮可能像是一聲可以聽見的倒抽氣：我可以看出，我引起了他的注意。事實證明，德魯最近對他可能將抗原——一種能觸發免疫反應的微小之物（如病毒、細菌或寄生蟲）——遞送到細胞中以進行疫苗開發的所有不同方式進行了評估。

他確定他和他的實驗室工作人員使用了所有可能的方法，但有一種除外：因為他無法獲得mRNA。德魯本人沒有合成RNA的經驗。現在純屬巧合，他站在一名mRNA研究人員旁邊！

回首往事，我感覺這樣的機緣巧合真是讓人難以置信。有時，即便是充滿嚴謹性和紀律性的科學，也依賴平凡而古老的運氣。

我們不久后就開始合作。但古怪的事情發生了，似乎mRNA本身的某些東西引起了炎癥反應。

如果mRNA引起免疫反應，它就永遠不能被用于治療。十年來，我一直致力于治療性mRNA的研究。我被忽視、貶低、降職，并受到驅逐出境的威脅。這些事情中沒有一件比這個新的事實更讓我心煩意亂：如果我們不能弄清楚如何阻止mRNA激活免疫系統，我的工作將毫無價值。

德魯和我并肩從事這項研究——有時在他的實驗室，有時在神經外科系的實驗室。是的，我還在神經外科系工作；是的，我主要是與一位免疫學家一起工作。你對此感到困惑？沒錯，神經外科系的其他人也很困惑。在我眼中，系與系之間的邊界很武斷。從管理角度來看，也許有道理，但從科學角度來看呢？沒道理。

萬事萬物相互作用，彼此滲透，在醫學上尤其如此。炎癥是德魯這樣的免疫學家的研究課題，但慢性炎癥會導致心臟和大腦出現問題，事實上，心臟和大腦的問題也會導致全身炎癥。

我是一名基礎研究人員。基礎研究的全部意義就是去往它引領你去的任何地方。我要去我的研究結果指明的方向。我太忙了，無暇操心自己在哪個系工作。

新任神經外科主任肖恩·格雷迪告訴我們所有人，他將嚴密關注預算問題和資源分配,這意味著誰可以獲得實驗室空間。上任后不久，肖恩即找我嚴肅地談了一番。他很有禮貌，聽我描述了我的研究。

他問了幾個問題，告訴我這聽起來很令人興奮，但他的語氣中并沒有多少興奮。他注意到我在一些知名（盡管規模較小）的期刊上發表過文章，但是他說，他面臨巨大的預算壓力，并且擔心我缺乏資金。

他問我是否知道一個精確的計算公式，即“每凈平方英尺美元”比率，它可以根據研究人員的資金來計算他們有資格擁有的實驗室空間。“從現在起，賓大將嚴格執行這一財務指導方針，”他告誡我，“所以，你需要開始優先考慮外部資金。”

神經外科系主任肖恩對我越來越沒耐心了。每年至少一次，他會跟我坐下來一起評審我的工作，而每次評審總是以同樣的方式進行。我們先討論我的研究，我會簡要描述德魯和我正在設法弄清楚的事情，我們可能已經快搞清楚為什么mRNA會引起炎癥反應了。

肖恩會面無表情地聽著，說一些泛泛的鼓勵之語，比如，“是的，這看起來非常重要，卡蒂”。然后，他話鋒一轉，從我的研究轉向賓大評估我的指標：發表論文的記錄（還行，不算特別出色），被引用量（有一些，但和系里其他人比有差距），以及資金（仍然沒有）。

“卡蒂，”肖恩解釋說，“我們系面臨壓力。如果我們不能提高每凈平方英尺美元……”

又是每凈平方英尺美元。似乎這才是最重要的事情，我們運行的系統才是最重要的，必須予以維護的東西。

事實上，我幾乎沒有給這個系帶來任何薪酬成本。我的薪水不高，與身邊的神經外科醫生的收入相比，這份薪水簡直可笑。我現在已經五十多歲了，所有的實驗仍然親力親為。我沒有技術員，沒有博士后。自從被降級以來，這些年里，我一直參加教職員工會議，而我卻不是一名教職員工！

此刻，在我面前，肖恩還在說話。不是關于科學，不是關于mRNA可能幫助世界的所有方式，而是一如既往，關于預算、資金。

03 被忽視的突破

在德魯和我開始研究mRNA的近十年里，科學家們做出了一個關于免疫系統的重要發現。樹突狀細胞和先天免疫系統的其他細胞含有“監視”蛋白，名為Toll樣受體（Toll Like Receptors，縮寫TLRs）。

一個Toll樣受體可以被視為一名保安的分子等價物，這名保安經過訓練，可以識別卡通圖片上的竊賊的一些明顯特征：他可能戴著黑色帽子和黑色面具，并且/或者穿著條紋襯衫。實際的入侵者可能與這種刻板的描述不符，但如果保安發現一件條紋襯衫和一個手電筒，她知道要去拉響警報。

未修飾的mRNA激活了幾種類型的Toll樣受體。但尿苷修飾mRNA（其中U核苷被修飾了）沒有激活。這意味著通過修飾尿苷，我們可以避免迄今為止與合成mRNA相關的炎癥。這就是我們最終需要的信息，全世界都需要的信息！由此，可以開始研發安全的mRNA療法。

我發現了！

當我們審核數據時，德魯坐直了一點，他的眼睛稍微睜大了一點，就像那天我告訴他我可以制備mRNA時一樣。我記得自己低聲說：“它不具有免疫原性。”（免疫原性是生物學家的用語，意為“引發免疫反應”。）我說了好幾次，好像唯有重復說才能確認這一點：“它不具有免疫原性，它確實不具有免疫原性。”這是一個令人驚奇的消息，但我們很快就意識到，我們的發現遠不止于此。

我非常高興，因為這是一項具有范式轉換意義的發現，可能開創藥物和疫苗研發的新時代。全世界都會對此感興趣，每本期刊、每家生物技術公司、每個研究機構都會關注，我們對此很確信。

德魯和我首先將我們的研究結果提交給了《自然》——這是一本頂級期刊，肖恩曾提到，在《自然》上發表論文可以讓賓大不再找我的麻煩。

我們在24小時內就收到了回復，《自然》的編輯直接拒絕了我們的論文，稱其僅僅是“漸增貢獻”。那是我第一次聽到這個詞——漸增(incremental)。但在查了字典后，我驚呆了。他們認為這是一個“小”貢獻，并不重要。《自然》的編輯難道不明白這個詞的含義嗎？在賓大，在我周圍，隨處可見“漸增”研究。我們剛剛發給他們的是一項突破。

好吧。也許一本更聚焦免疫系統的期刊會理解這篇論文的重要性。我們接下來將其發送給了《免疫》(Immunity)。經過一番反復和一些附加實驗，最終《免疫》同意發表。終于，全世界都知道我們做了什么！

論文發表的前一天晚上，德魯以他特有的嚴肅態度跟我說：“卡蒂，準備好。從明天起，你的電話就會響個不停。”他告訴我，我們會受邀做講座，向其他科學家和記者解釋我們的工作。全世界的人都將注意到我們的研究。

電話并沒有響起。論文發表當天，此后的一天，此后的一周，或此后的一個月，都沒有響。在發表后的幾年里，我僅兩次受邀去談我們的突破，都是在2006年。第一次是在日本舉辦的札幌癌癥研討會，第二次是在紐約洛克菲勒大學舉行的寡核苷酸治療學會第二屆年會。

在洛克菲勒大學發表演講后，一位正在那里訪問的科學家走近我，她要問我一個工作上的問題。我點點頭，準備回答她提出的所有技術問題。

“你的主管是誰？”她問。

我直視著她。“我自己。”我說。該死的賓大的組織架構圖，這是我最誠實的答案。

然后，我就回家了，很長一段時間，日子很平靜。在我們期待得到關注和喝彩的地方，只有一片寂靜。這一突破性的發現遭到了集體性的忽略。好吧，我們的突破顯然未能突破任何人。

2013年5月，我來到神經外科系的實驗室，在走廊里看到了我的物品。那兒有我的轉椅、我的活頁夾、我的電熱板、我的海報、我的試管盒。

肖恩在他的辦公室里等我，“卡蒂”，他說。在我聽來，他的聲音就像一名憤怒的家長正試圖控制脾氣，就像在跟一個孩子說話一樣。“我們已經討論過這一點了。你有大量時間來提高你的數字。已經17年了。”他解釋說，他將雇用幾名新的教師，他們有資金。系統就是這樣運作的。

“別擔心，”肖恩試圖讓我放心，“我給你找到了新的地方。”他說我可以使用動物房附近的一個小房間做研究。這個空間很糟糕，對于正常做RNA研究來說太小了。

在走廊里，我看到大家開始翻看我的物品，就當它們都是垃圾一樣。

“我很抱歉，卡蒂，”肖恩說，“但我已經做了我能做的一切。”“肖恩。”我生氣地低聲說道。這就是他對我說話的方式，似乎他是知曉所有答案的人，似乎我是那個不明白的人。難道他不知道有一天mRNA會有多大用處嗎？難道他真的看不到嗎？“有一天，那個實驗室將成為一座博物館！”

肖恩面不改色。“嗯，也許會，卡蒂。”他說，“但現在，我要遵循政策，把它交給其他人。”

04 2022年

舞臺的燈光很刺眼。我站在聚光燈下時，臺下掌聲雷動。禮堂里擠滿了人，但我還是看不清他們的面孔。無論何時，如果我從側面幽暗的過道走上舞臺，我的眼睛都需要一點時間來適應。

在此之前，蘋果公司首席執行官蒂姆·庫克也在這個舞臺上接下來，還有比爾·蓋茨和其他許多名人。但現在，輪到我了。

這是位于紐約市哥倫布環島附近的林肯中心的弗雷德里克·P.羅斯廳，這個時尚的劇場四周鑲著裝飾板，由一連串發光的紅色鉆石燈組成的半圓形跨越了穹頂。從我在舞臺上的位置來看，劇場就像一張燦爛的笑臉。在我的身后，有一塊巨大的投影屏幕：《時代》100人峰會。字比我人還大。

在這個大廳里，等待我發言的是地球上最有影響力的一些人。我開始演講：“我是一名屠夫的女兒……”

時至今日，在這個世界上，在我的生活中，已經發生了太多改變。2013年，我從賓大退休，我準備好去做一些不一樣的事，并開始關注生物技術工業界。

在所有潛在雇主中，最吸引我的是一家較小的、安靜的公司，即百歐恩泰(BioNTech)，位于德國美因茨。百歐恩泰的聯合創始人是一對夫妻，即醫學科學家烏古爾·沙欣和厄茲勒姆·圖雷西。

烏古爾一份很好的工作：副總裁。我告訴他，只有在可以繼續研究核苷修飾mRNA的情況下，我才會考慮這份邀約，他同意了。

百歐恩泰的員工來自65個不同的國家。并不是所有人都會講德語，但我們所有人都講科學。有生以來，我第一次不用再親自做每一個實驗。我領導著一個基礎科學團隊，我們一起做實驗來改進我們的mRNA及其配方。

2020年1月的一天，也就是我加入百歐恩泰六年后，烏古爾在《柳葉刀》上讀到了一篇論文。我不需要告訴你接下來發生了什么。如果你曾生活在2020年年初，你就有自己的記憶。

中國病毒學家張永振教授公開發表了SARS-CoV-2的基因序列。它的長度有近三萬個“字母”，是一連串的A、C、G和T，一共編碼了29個蛋白質。這些蛋白質的協同作用使病毒能夠逃避宿主的免疫系統，進入細胞，破壞正常的細胞功能，劫持細胞，并開始大量的，有時甚至是致命的自我復制。

我們需要一款疫苗，而且要快。在此之前，有史以來最快的腮腺炎疫苗是在20世紀60年代研發出來的，花了四年時間。但到了2020年初，全世界停擺，整個經濟陷入困境，一線工作人員每天都會接觸到這種危險的病毒，即使是那些有幸待在家里的人，也被限制與親人見面。

四年時間，我們等不了。

烏古爾和厄茲勒姆做出了一個勇敢的決定：百歐恩泰的資源將百分之百地用于研發疫苗，來預防這種新病毒的感染。他們押上了一切。在讀到《柳葉刀》上的那篇論文的幾周后，百歐恩泰與輝瑞達成了口頭協議，合作研發一款COVID-19疫苗。

一般情況下，疫苗和新藥會按順序進行測試：首先是臨床前工作，即生產特定產品之前的基礎研究。幸運的是，這項工作的大部分已完成，不僅限于百歐恩泰和輝瑞公司為研發流感mRNA疫苗所做的工作，而且包括此前數十年的工作。

我們同時開展一期臨床和二期臨床試驗，這樣能夠更快地獲得結果。就在這些研究正在進行之際，輝瑞已經生產了數百萬劑疫苗，并放置在超低溫倉庫中等待。如果試驗表明疫苗有效，這些疫苗幾乎可以立即向公眾正式推出。

許多同事都表示在數據出爐前很緊張，但我并不焦慮。相反，我覺得我已經知道了。

2020年11月8日，晚上，電話響了，來電者是烏古爾。他告訴我，他剛剛從阿爾伯特·波拉那里得知，疫苗有效。事實上，結果是明確的：我們的修飾mRNA疫苗對當時流行的病毒株有95％的功效。

然后，職業生涯中第一次，在聽到好消息后，我沒有立即返回工作崗位。相反，我用我所知道的最佳方式來慶祝：打開電影院里賣的那種大盒古伯斯巧克力，把它吃得一干二凈。

（本文摘編自 《突破：我的科學人生》。）

《突破：我的科學人生

【美】卡塔林·卡里科著

李敬 梁貴柏譯

譯林出版社

2024年7月出版