《食品科學》：中國農業大學賀曉云副教授等：乳鐵蛋白減輕腸道功能障礙的研究進展

腸道是人體消化和吸收營養物質的主要場所，也是機體最大的免疫器官。腸道屏障功能障礙被認為是導致多種病理生理狀況產生的關鍵因素。通過增強腸道細胞間緊密連接，可誘導腸黏液、抗菌蛋白和免疫細胞的產生，并改善腸道微生態能修復受損的腸道屏障。

乳鐵蛋白是一種安全有效的天然活性蛋白質，能夠促進胃腸道發育，與刷狀邊緣受體結合后被腸細胞和隱窩細胞攝取，進而轉運到血液中發揮其生理活性，通過調節機體代謝和腸道微生物群落結構有效改善腸道屏障損傷，在食品營養強化和疾病預防方面起著重要作用，有較強應用價值。

中國農業大學食品科學與營養工程學院的李懿、任鑫鑫、賀曉云*等對乳鐵蛋白在修復腸道屏障和抵御腸道炎癥方面的重要作用進行綜述 ，以期為開發干預腸道性疾病的臨床應用策略提供理論依據。

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腸道屏障功能

健康完整的腸道屏障可分為機械屏障、化學屏障、生物屏障和免疫屏障，包括腸上皮細胞、細胞間緊密連接、黏液層、微生物群落和免疫細胞。腸道屏障是機體和環境之間進行物質吸收和交換的媒介，作為重要的保護防御系統具有嚴格的調節機制，各部分相互作用對于維持腸道內環境的穩定至關重要。

腸道機械屏障由完整的上皮細胞和細胞間緊密連接組成，腸上皮細胞可歸為吸收型和分泌型兩大類，包括吸收上皮細胞、杯狀細胞、潘氏細胞、腸內分泌細胞、M細胞和簇狀細胞。吸收上皮細胞占分化細胞的80%～90%，其微絨毛結構能擴大吸收面積有效參與體內營養物質吸收轉運。杯狀細胞分泌由黏蛋白和黏多糖組成的凝膠狀黏液，建立腸黏膜上皮屏障。潘氏細胞分泌抗菌肽參與介導黏膜免疫過程。腸內分泌細胞分泌多種肽類激素如促胰液素、瘦素和胃饑餓素等調節消化過程，感應微生物代謝產物變化，識別病原體相關分子調控腸黏膜免疫。簇狀細胞占分化細胞的0.4%，是腸道中白細胞介素（interleukin，IL）-25的唯一來源，在抵御寄生蟲感染過程中起著重要作用。緊密連接通常位于頂端相鄰上皮細胞間，相鄰質膜幾乎融合并緊緊貼合，封閉細胞間隙，限制分子的自由擴散，該結構主要由閉合蛋白（Occludin）、密封蛋白（Claudin）、連接黏附分子（JAM）和閉鎖小帶（ZOs）組成。

腸道化學屏障由消化液、腸黏膜上皮分泌的黏液及腸上皮細胞產生的抑菌物質組成。胃腸道分泌的胃酸、腸液、溶菌酶、消化酶和膽汁等化學物質能夠有效抑制病原體在腸道內的定植，膽鹽與腸腔中的內毒素結合形成難以吸收的復合物，使內毒素失活，降低體內炎性反應。溶菌酶破壞細菌細胞壁的肽聚糖結構，同時能夠促進黏蛋白分泌，幫助形成致密的黏液層。黏液層主要由黏蛋白、水、免疫分子和抗菌肽組成，黏蛋白是其關鍵組成部分，主要由杯狀細胞分泌，可分為廣泛表達于腸道的分泌型黏蛋白和覆蓋于腸細胞表面的膜結合型黏蛋白，是抵御微生物侵入的第一道防線。潘氏細胞分泌多種抗菌肽，包括

腸相關淋巴組織、腸系膜淋巴結和漿細胞產生的分泌型抗體等構成腸免疫屏障，通過細胞免疫和體液免疫維持機體穩態。腸上皮內淋巴細胞和固有層淋巴細胞是腸道主要免疫細胞，通過產生多樣細胞因子刺激免疫反應。樹突狀細胞作為抗原呈遞細胞，通過激活T細胞介導先天免疫和適應性免疫。腸道巨噬細胞是固有層內最大的免疫細胞群，在結腸組織中廣泛分布，腸穩態時能促進凋亡細胞清除和組織修復，并為腸道干細胞提供信號以幫助產生杯狀細胞、潘氏細胞和腸上皮細胞，而腸失衡時會破壞腸道完整。腸道T細胞廣泛分布于派氏結、腸固有層和上皮組織，根據表面受體的不同分為αβT細胞和γδT細胞兩個亞群，γδT可釋放干擾素γ（IFN-γ），刺激巨噬細胞產生IL-15參與免疫反應。在樹突細胞的作用下，初始T細胞可分化為調節性T細胞（Tregs）和輔助性T細胞（Th），二者的平衡對腸道炎癥反應起著重要作用。B細胞主要釋放SIgA，中和細菌毒素并刺激腸黏液分泌，作為腸道免疫的第一道防線能夠有效阻礙病原體對腸黏膜和腸上皮細胞的黏附。

腸道微生物群落構成生物屏障，參與吸收營養物質，降解食物殘渣，促進腸道發育，穩定狀態下與機體保持共生關系，促進保護性腸道免疫應答。超過99%的腸道細菌屬于厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門和放線菌門，炎癥反應導致腸黏膜變薄，腸道內氧氣梯度水平發生變化，共生細菌多樣性改變，厚壁菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌等有益菌比例降低，而變形桿菌、大腸桿菌和梭桿菌等致病性細菌顯著增加。腸道失衡條件下，黏液降解細菌增加，促使腸上皮細胞暴露，伴隨著短鏈脂肪酸細菌豐度減少，不能調節杯狀細胞分化和黏蛋白糖基化，緊密連接被破壞。微生物群在免疫系統成熟過程中起著重要作用，影響中性粒細胞遷移和活性以及T細胞分化。雙歧桿菌能夠刺激細胞因子分泌，促進淋巴細胞成熟增殖，誘導樹突狀細胞成熟，增加腸道免疫球蛋白（Ig）A的分泌。普拉梭菌能刺激免疫細胞分泌IL-10和IFN-γ發揮抗炎作用，恢復腸道菌群多樣性，緩解腸道炎癥，促進樹突狀細胞分化、Tregs分化和上調丁酸表達維持免疫平衡。

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乳鐵蛋白概述

2.1 乳鐵蛋白的分布

乳鐵蛋白是一種非血紅素鐵結合糖蛋白，其分子質量約為80 kDa，由700 個氨基酸組成，在物種間具有較高同源性。乳鐵蛋白最初在1939年分離乳清蛋白時被發現，并于1960年從牛乳和人乳中分離得到純化物質。由于乳鐵蛋白能夠螯合鐵離子，并與血清轉鐵蛋白序列有60%相似性，因此被歸為轉鐵蛋白家族成員。乳鐵蛋白主要存在于哺乳動物乳汁中，也由黏膜上皮細胞合成并分泌，廣泛分布在眼淚、唾液、胃腸液和其他體液中。此外，已在某些多形核白細胞（如中性粒細胞）的黏膜表面和次級顆粒中也發現了乳鐵蛋白，中性粒細胞在感染時通過脫顆粒作用釋放乳鐵蛋白，這一免疫反應有助于乳鐵蛋白參與到抗菌過程中。

乳產品是乳鐵蛋白的重要來源，腺體上皮細胞從乳腺表達和分泌乳鐵蛋白。乳鐵蛋白序列在物種間較保守，具有較高相似性，以常見物種為例，人源與牛源、馬源和山羊乳鐵蛋白序列分別約有70%、75%和71%同一性（圖1），但其在乳中的含量因物種泌乳期、健康狀況和品類差異而不同。乳鐵蛋白在人初乳中質量濃度最高，約為7 g/L，在成熟乳中約1 g/L。牛初乳中的乳鐵蛋白質量濃度約為0.8 g/L，而成熟牛乳中僅含0.03～0.49 g/L，占乳清蛋白總量的8.38%。驢乳中乳鐵蛋白質量濃度約為0.4 g/L，占乳清蛋白總量的4.48%。羊乳中乳鐵蛋白約占乳清蛋白總量的4.35%，馬乳中乳鐵蛋白約占乳清蛋白總量的9.89%。

2.2 乳鐵蛋白的結構

乳鐵蛋白由一條折疊成兩個對稱葉（N葉和C葉）的簡單多肽鏈組成，其二級結構由

乳鐵蛋白的雙葉結構可逆地結合鐵離子，根據其鐵飽和度可分為鐵飽和度低于5%的缺鐵乳鐵蛋白（Apo-Lf）和鐵飽和度大于85%的鐵飽和乳鐵蛋白（Holo-Lf）。不同的三維構象和鐵結合能力導致其生理活性功能不同，Apo-Lf的N葉開放而C葉封閉，Holo-Lf的雙葉結構均封閉且不結合金屬離子，故Holo-Lf高度穩定，抗蛋白酶水解能力更強，而Apo-Lf具有更高的抗氧化和抗菌活性。

乳鐵蛋白的等電點約為8.7，哺乳動物乳汁的pH值約為6.7，因而乳鐵蛋白在乳中表面帶正電。乳鐵蛋白是轉鐵蛋白家族中鐵結合能力最強的蛋白質，pH 3的條件下也能夠可逆地結合兩個鐵離子，而一般轉鐵蛋白僅能維持鐵離子結合狀態至pH值約為5.5。其鐵結合能力能夠保證游離鐵濃度不超過10 -18 mol/L，防止鐵不溶性氫氧化物沉淀形成，有害微生物攝取吸收以及芬頓反應中過氧化物負載導致組織、細胞和DNA的損傷。

不同物種來源的乳鐵蛋白具有不同的糖基化位點，人乳鐵蛋白中，糖基化位點主要在第138、479和624位天冬酰胺殘基；牛乳鐵蛋白主要糖基化位點在第233、368、476和545位天冬酰胺殘基。糖基化位點可能影響蛋白的溶解度、免疫原性和抗水解能力，糖殘基與蛋白質結構的相互作用小，糖基化在乳鐵蛋白功能中的作用尚未完全闡明，大多數糖基化位點高度暴露在蛋白質表面，但為表征蛋白質結構和功能之間的關系提供了新的思路。

2.3 乳鐵蛋白的功能特性

2.3.1 參與機體鐵代謝

鐵是機體所必需的微量礦物質營養素，參與DNA合成和細胞生長分化等關鍵生理過程，鐵元素缺乏會損害哺乳動物發育，鐵元素過載可能過量產生自由基，而乳鐵蛋白通過結合、轉運和釋放鐵維持機體鐵穩態。

飲食攝入后，鐵元素以三價鐵形態到達腸腔，被還原為亞鐵離子，隨后通過轉運蛋白和載體蛋白進入腸細胞，最后通過腸上皮細胞基底外側膜的鐵轉運蛋白運送出細胞。乳鐵蛋白能與細胞表面受體特異性結合并通過內吞作用進入細胞。當機體缺鐵時，腸細胞表面形成更多的乳鐵蛋白受體，增強鐵的吸收率和利用率。當鐵離子過載時，乳鐵蛋白與轉運蛋白作用驅動鐵離子輸出。

2.3.2 抗菌活性

乳鐵蛋白具有廣譜抑菌性，能夠抑制大腸桿菌、幽門螺旋桿菌等革蘭氏陰性菌，也能抑制金黃色葡萄球菌和枯草芽孢桿菌等革蘭氏陽性菌。乳鐵蛋白與需鐵細菌競爭結合鐵離子，剝奪致病菌的生長必需營養物質。此外，乳鐵蛋白N端的陽性基團可與革蘭氏陰性菌細胞膜的主要成分脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）相互作用，破壞細菌外膜結構，起到殺菌作用。乳鐵蛋白能明顯抑制半胱氨酸蛋白酶活性，進而抑制金黃色葡萄球菌的生長。

2.3.3 抗氧化活性

氧化應激會引發慢性退行性疾病的發展，發炎的組織和細胞產生并釋放大量的活性氧（ROS），ROS的過度累積會導致機體氧化防御系統失衡。過氧化氫在鐵離子作用下生成羥自由基并積累ROS，乳鐵蛋白可以螯合機體內鐵離子維持ROS保持穩態水平，改善體內鐵代謝、保護神經系統和緩解氧化應激損傷。

2.3.4 調節機體免疫

在淋巴細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞中均已發現乳鐵蛋白受體，乳鐵蛋白能夠誘導巨噬細胞活化，增強其吞噬能力，并促進樹突狀細胞成熟，與不同免疫細胞相互作用能夠影響先天免疫系統。乳鐵蛋白通過與LPS結合調節抑制Toll樣受體（TLR）4信號通路，減弱LPS誘導的腸道損傷。另外，乳鐵蛋白能促進T細胞和B細胞分化為調節性T細胞和抗原呈遞細胞，提高機體免疫應答。

2.4 乳鐵蛋白的應用

2013年實施的GB 14880—2012《食品營養強化劑使用標準》已將乳鐵蛋白列為營養強化劑，允許其添加在嬰兒配方奶粉中。2017年實施的GB 1903.17—2016《食品營養強化劑 乳鐵蛋白》對乳鐵蛋白的純度要求進行了修改，將純度提升至95%。美國食品藥品管理局也將乳鐵蛋白指定為安全的食品添加劑，可作為天然抑菌劑用于食品保鮮。此外，乳鐵蛋白也能添加到動物飼料中強化營養價值，提高動物免疫力。2022年發布的《乳鐵蛋白臨床應用中國專家共識》證實了乳鐵蛋白在降低嬰幼兒呼吸道和胃腸道疾病發生率、改善貧血狀態、提高幽門螺旋桿菌根治率及改善老年人免疫功能等方面具有較好干預效果。

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乳鐵蛋白對腸道功能障礙的影響

脂腸腔中的細菌、毒素和炎癥物質發生易位，許多炎癥激活劑如細胞因子和內毒素能激活細胞內信號通路，與特定受體結合并釋放炎癥介質。失控的炎癥反應促進腸道屏障破壞，導致腸道通透性增加、腸黏膜脫落、腸道上皮細胞死亡、免疫功能受損和微生物群失調等，從而加劇腸道環境紊亂。腸道屏障功能障礙可引發多種疾病，應激性腸炎、壞死性小腸結腸炎、炎癥性腸病等造成腸道區域間斷性或連續性損傷，導致腸黏膜下層增厚、透壁炎癥、隱窩膿腫和裂紋潰瘍等，繼而引起全身性免疫損傷。近年來多項研究表明乳鐵蛋白能夠維持腸道屏障完整、緩解腸道炎癥、調節腸道免疫和微生物組成。乳鐵蛋白對腸道屏障功能的改善作用如圖2所示。

3.1 維持腸道屏障完整

腸上皮細胞及細胞間緊密連接是維持腸道內環境平衡的首要屏障，一方面選擇性過濾營養素、水和電解質等物質進入機體；另一方面防止毒素、病原體或外來抗原入侵，腸上皮緊密連接一旦發生缺失或減少，會導致腸道高容量和無選擇性地透過微生物和大分子物質，加劇炎癥反應。乳鐵蛋白可作為腸道發育調節劑，有效改善腸道結構，促進上皮細胞成熟，增強TJs水平，修復腸道屏障。

Zhao Xiao等利用人腸上皮隱窩細胞HIEC和人結直腸腺癌細胞Caco-2模型，探究乳鐵蛋白對其生長的促進作用和對腸道屏障功能的影響，結果發現經乳鐵蛋白處理后，細胞活力有效增強，堿性磷酸酶活性和單層細胞電阻值顯著增加，在mRNA和蛋白質水平上提高了Claudin-1、Occludin和ZO-1 3 種標志性腸道TJs的表達。在葡聚糖硫酸鈉鹽（DSS）誘導的結腸炎小鼠模型中，乳鐵蛋白干預能顯著增加黏糖蛋白2（MUC2）等結腸黏膜蛋白的表達，說明乳鐵蛋白能夠修復腸道黏膜，有效改善腸道屏障。

乳鐵蛋白在生命早期的腸道發育過程中也起到積極作用，已有研究分別采用野生型小鼠和乳鐵蛋白基因敲除母鼠作為母鼠喂養新生幼鼠，發現經含乳鐵蛋白的乳汁哺育后，幼鼠腸道質量、長度以及麥芽糖酶/乳糖酶活性均顯著增加，而麥芽糖酶/乳糖酶活性是腸道成熟的重要指標。此外，乳汁哺育后，腸道

ZO-1

Occludin

乳鐵蛋白因其鐵結合水平的不同而具備不同的生物活性，通過研究不同金屬飽和度的牛乳鐵蛋白對腸上皮屏障功能和腸黏膜的影響，發現乳鐵蛋白無細胞毒性，不會誘導Caco-2細胞和巨噬細胞的炎癥反應，保持腸道TJs水平。

TNF-α是由單核細胞分泌的促炎介質，與IL-1β和IL-6相互配合，募集和活化其他炎癥元素以增強炎癥反應。TNF-α是細胞死亡的重要調節因子，通過與腫瘤壞死因子受體1結合誘導細胞凋亡。Liu Jia等研究發現，乳鐵蛋白能緩解壞死性小腸結腸炎患病小鼠的病理特征，下調IL-6和TNF-α表達，同時增加腸道干細胞標志物富含亮氨酸重復序列G蛋白偶聯受體5（Lgr5）+表達和細胞增殖標志物Ki67陽性率，乳鐵蛋白可通過刺激腸細胞發育緩解腸道損傷。TNF-α干擾腸道屏障期間，乳鐵蛋白可有效恢復人結腸癌細胞HT-29和人結腸腺癌肺轉移細胞T84的TJs表達，抑制上皮細胞凋亡，并減少小腸結腸炎耶爾森氏菌誘導的腸道通透性增大，保護腸道細胞系功能。

3.2 調節腸道炎性因子

細胞因子是一類具有生物活性的小分子蛋白，包括IL、趨化因子、IFN和TNF，能調節免疫功能，是破壞腸道屏障和調控炎癥反應的重要靶標，也是多種腸道疾病的重要誘因。腸道損傷會誘發炎性細胞因子以激活腸道免疫，細胞因子通過控制細胞死亡、增殖、轉運和針對病原體的炎癥反應等關鍵過程維持腸道穩態，大量炎性因子釋放會導致上皮結構嚴重損傷，乳鐵蛋白能夠調節腸道的過度炎癥反應，并誘導干細胞增殖分化促進腸道修復。

乳鐵蛋白顯著增加IL-3和自噬微管相關蛋白輕鏈3（LC3B）蛋白表達和杯狀細胞數量，降低信號傳導和轉錄激活因子3（STAT3）、炎癥細胞因子和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）表達，通過增強單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）和抑制mTOR-STAT3信號傳導增強結腸自噬以對抗實驗性應激誘導的結腸炎。口服乳鐵蛋白能有效緩解DSS誘導的小鼠腸道炎癥，改善小鼠疾病活動指數、結腸縮短量、組織病理學評分及炎癥因子表達。不同鐵飽和度的乳鐵蛋白對DSS誘導的結腸炎小鼠治療效果不同，相比Holo-Lf，Apo-Lf能顯著緩解潰瘍性結腸炎癥狀，降低體內TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子水平。

內毒素是細菌產生的有毒化合物，腸道中有大量細菌定植，細菌增殖、裂解和死亡過程中均可釋放LPS，誘導腸道通透性增加，引起杯狀細胞死亡，腸道黏液層變薄。TLR屬于模式識別受體，是主要的LPS受體，TLR4結合LPS后觸發髓樣分化因子88（MyD88）與IL-1受體相關激酶4（IRAK4）的相互作用，傳遞信號到核因子-κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK），激發炎癥信號通路。NF-κB接收到刺激信號后與靶基因結合啟動炎癥因子轉錄，促使促炎介質釋放，引起巨噬細胞浸潤，釋放過量氧自由基，引起免疫系統紊亂，加重炎癥反應。同時，過量的氧自由基擾亂機體氧化還原平衡，刺激促炎細胞因子產生，破壞腸黏膜細胞。目前的研究發現，乳鐵蛋白主要通過干預NF-κB信號通路緩解腸道炎癥環境。

Buey等將乳鐵蛋白、乳清作為腸道先天免疫和氧化應激的調節劑探究其對腸上皮細胞的影響，發現均未引起腸上皮細胞氧化損傷，乳鐵蛋白和乳清都降低了LPS誘導的細胞氧化應激水平和TLR激活的炎癥反應。

乳鐵蛋白可通過NF-κB和MAPK信號通路有效抑制LPS誘導的豬腸上皮IPEC-J2細胞炎癥，降低細胞內ROS、丙二醛（MDA）以及炎性細胞因子水平，上調Nrf2相關因子的表達，有效保持腸細胞屏障完整并減輕氧化應激水平。

利用LPS構建體內外幼兒腸道屏障損傷模型，乳鐵蛋白能夠下調腸上皮細胞及血液中IL-1β、IL-6、TNF-α和IFN-γ等炎癥細胞因子的表達，同時通過調控ELAV樣蛋白1（ELAVL1）/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/NF-κB通路改善腸道損傷。Apo-Lf可有效抑制LPS誘導的腸上皮細胞炎癥，下調TNF-α、IL-6和IL-1β等炎癥因子表達，過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPAR）信號通路的靶蛋白PPAR-γ和果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）被激活，Apo-Lf通過調節NF-κB/PPAR信號通路對LPS誘導的腸道炎癥損傷有保護作用。

放射性腸損傷小鼠模型中，乳鐵蛋白干預能有效緩解小鼠體質量下降和肝臟氧化損傷，顯著增長腸絨毛長度，Lgr5+和Ki67表達明顯升高，乳鐵蛋白處理能維持腸道結構完整和腸道細胞增殖再生能力，同時乳鐵蛋白顯著下調二價轉運蛋白和二價鐵離子的含量，上調溶質載體家族成員（SLC7A11）和谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）蛋白表達，降低MDA和酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）水平，乳鐵蛋白改善放射性腸損傷造成的小腸組織鐵死亡的作用機制可能與調節鐵代謝和GSH-GPX4途徑有關。

3.3 激活腸道免疫

腸道是機體最大的免疫器官，IgG是初級免疫中最持久的抗體，能夠有效抵御侵染并促進巨噬細胞的吞噬作用，而IgA是機體黏膜免疫的重要組成部分，是腸黏膜系統中主要的Ig類型，其能夠有效控制細菌易位并中和黏膜表面的細菌毒素，在機體免疫中發揮著關鍵作用。免疫細胞和致病性免疫細胞失衡是炎癥性腸病黏膜炎癥和組織破壞的關鍵驅動因素。

以急性應激BLAB/c小鼠為模型，研究發現口服乳鐵蛋白能有效增強遠端小腸派爾集合淋巴結和固有層CD4 + 、CD8 + 細胞水平及IgA和SIgA表達，以改善小鼠的腸道穩態。Sarkar等研究了乳鐵蛋白干預對新生仔豬生長性能、免疫蛋白和腸道完整性的影響，發現乳鐵蛋白處理有效提高了新生仔豬的存活率，增加血清IgG濃度和IgA濃度，同時上調轉化生長因子-β（TGF-β）表達，有效維持腸道上皮黏膜功能完整性，促進腸道成熟。

乳鐵蛋白及其胃蛋白酶水解物影響外周血單個核細胞（PBMCs）和漿細胞樣樹突狀細胞（pDCs）中IFN-α的產生，在單鏈RNA病毒存在的情況下，乳鐵蛋白能顯著增加IFN-α和CD86的濃度，通過MAPK信號通路直接上調pDCs中抗原呈遞分子人類白細胞DR抗原（HLA-DR）的表達，表面乳鐵蛋白可調節先天性和適應性免疫以保護機體免受病毒侵染。

調節性T細胞主要通過分泌IL-10和TGF-β等細胞因子抑制T細胞的過度激活，具有免疫抑制作用，而Th17分泌IL-17促進機體炎癥反應，在一定條件下兩種細胞可以相互轉化，維持免疫穩態。在小鼠結腸炎和回腸炎模型中，乳鐵蛋白增加腸道固有層中調節性T細胞數量，促進CD4+細胞表型偏離促炎性Th17，轉向耐受性Treg表型以調節炎癥。Kuhara等發現口服乳鐵蛋白可有效促進IL-18分泌，上調派爾集合淋巴結和腸固有層中IFN-α和IFN-β的表達，增強NK細胞活性。Zhang Qiang等利用LPS刺激巨噬細胞RAW264.7，探究乳鐵蛋白及銅修飾蛋白對巨噬細胞抗炎活性的影響，研究發現乳鐵蛋白能有效抑制炎癥介質前列腺素E2（PGE2）、ROS、IL-1β和TNF-α的表達。中性粒細胞在炎癥部位累積，所釋放的乳鐵蛋白能促進細胞間相互作用，調節巨噬細胞表型以激活吞噬作用，維持腸道穩態。

髓源性抑制細胞（MDSCs）是高度異質的非成熟髓源細胞，負向調控免疫系統，抑制免疫細胞功能，但在新生兒防御機制中MDSCs能夠控制炎癥進程，在小鼠和人類中觀察到，乳鐵蛋白僅在新生兒中將骨髓細胞轉化為有效MDSCs。Liu Yufeng等用乳鐵蛋白處理新生兒中性粒細胞和單核細胞，發現其可通過激活低密度脂蛋白受體相關蛋白2（LRP2）和NF-κB轉錄因子將其轉化為MDSCs，能夠阻斷壞死性小腸結腸炎患病幼鼠的炎癥進程，增大幼鼠生存率，同時緩解DSS誘導的結腸炎小鼠炎癥反應。

3.4 調節腸道微生物結構

腸道內環境是一個復雜的微生物生態系統，腸道微生物組在保護腸道健康方面起著重要作用，能有效促進機體多種生理過程。細菌侵染、抗生素感染和壓力等多種因素會導致腸道生態失調，破壞腸黏膜屏障及腸免疫系統，導致腸道結構和功能損傷。乳鐵蛋白通過限制微生物的鐵離子利用以阻礙有害細菌生長，乳鐵蛋白的陽性氨基酸基團可與革蘭氏陰性菌的外膜LPS結合以發揮殺菌活性。此外，乳鐵蛋白能促進乳酸桿菌和雙歧桿菌等具有較低鐵需求的有益菌的生長，并首先被用作其生長底物，通過調節菌群多樣性以維持腸道內環境穩態。

大腸埃希菌O157:H7黏附腸黏膜損害腸道結構，增大腸道通透性，并分泌毒力因子導致全身性感染，利用其構建腸道功能障礙模型，口服乳鐵蛋白能有效改善腸道炎癥，抑制大腸埃希菌誘發的擬桿菌異常增長，維持腸道微生物群穩態。研究表明乳鐵蛋白可緩解抗生素給藥導致的腸道系統紊亂，恢復TLR-2、TLR-8和TLR-9的表達，調節腸道微生物理研菌和普雷沃菌等抗炎菌水平，有效改善葡萄糖代謝，保護細胞免受氧化應激刺激。

黏附性侵襲大腸桿菌LF82和O83:H1，通過上調細胞表面癌胚抗原相關細胞黏附分子6（CEACAM-6）干擾腸上皮細胞，誘導宿主DNA損傷增強其存活。乳鐵蛋白抑制大腸桿菌LF82侵染腸細胞水平，降低促炎細胞因子TNF-α、IL-8和IL-6表達。Lepanto等利用LF82處理IFN-γ誘導損傷的Caco-2細胞，發現乳鐵蛋白能夠有效減少大腸桿菌在細胞中的侵襲，抵消細菌所介導的遺傳毒性，有效保護宿主細胞。

產腸毒素大腸桿菌（ETEC）通過分泌毒力因子干擾新生仔豬腸道穩態，研究表明，在仔豬的小腸灌注實驗中，乳鐵蛋白能夠減輕ETEC引起的腸液吸收不足，體外抑制細菌生長，阻礙細菌黏附和腸內運動能力，并降解相關毒力因子如參與黏附腸細胞的F18和F4菌毛，這對于減少ETEC的黏附至關重要。

已有研究表明，脫氧雪腐鐮刀菌烯醇（DON）可誘發腸道炎癥并破壞腸道完整性，乳鐵蛋白干預能夠降低炎性細胞因子水平，一定程度上增加結腸微生物群多樣性，提高梭菌屬等共生細菌簇的豐度，同時影響腸道短鏈脂肪酸的表達，有益于維持腸道穩態，促進腸道健康。

乳鐵蛋白通過調控腸道微生物多樣性和代謝物來減輕DSS誘導的結腸炎小鼠免受炎癥和結腸上皮屏障損傷，增加腸道共生菌

Akkermansia

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結 語

腸道屏障將腸腔與機體內環境分離，在預防和阻止全身炎癥反應和免疫系統中起著重要作用。乳鐵蛋白分布于機體體液中，是哺乳動物分泌的天然活性蛋白，通過改善腸道屏障功能障礙有效促進消化道健康，幫助機體吸收營養物質，增強免疫。隨著“健康中國2030”戰略的實施和腸道疾病年輕化的現狀，國民對腸道健康的關注度不斷提升。近年來，乳鐵蛋白作為關鍵營養成分適用于嬰幼兒、孕婦和老年人等特殊人群，已添加到嬰兒配方奶粉中輔助防治胃腸道疾病，廣泛應用于食品和醫藥領域中，具有較深開發潛力。目前，乳鐵蛋白對腸道屏障的干預機制尚未完全闡明，基于其獨特的生理活性，需聯合多種腸道屏障探究乳鐵蛋白的腸道靶向結合機制和轉運機制，深入了解乳鐵蛋白在腸道損傷中的修復作用。

作者簡介

第一作者：

李懿碩士研究生

中國農業大學食品科學與營養工程學院

李懿，中國農業大學食品科學與營養工程學院碩士研究生。主要研究方向為食品營養與健康。

2022.09-今，中國農業大學食品科學與營養工程學院，碩士在讀；

2018.09-2022.06，中國農業大學食品科學與營養工程學院，學士。

通信作者：

賀曉云 副教授

中國農業大學，食品科學與營養工程學院副教授，博導；農業農村部農產品質量檢驗測試中心（北京），副主任、技術負責人；全國農產品質量安全與營養健康科普基地，副主任。主要從事食品功能因子功效評價與機制研究，食品安全性評價。曾先后主持國家科技支撐計劃、轉基因生物新品種培育重大專項、科技創新2030、農業部財政項目、河北省科技攻關、河南省科技攻關等縱向課題10余項，主持橫向課題20余項。以第一或通信作者在

Hepatology

引文格式：

李懿, 任鑫鑫, 王勤, 等. 乳鐵蛋白減輕腸道功能障礙的研究進展[J]. 食品科學, 2025, 46(2): 317-326. DOI:10.7506/spkx1002-6630-20231113-100.

LI Yi, REN Xinxin, WANG Qin, et al. Research progress in lactoferrin’s role in alleviating intestinal barrier dysfunction[J].Food Science, 2025, 46(2): 317-326. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20231113-100.

實習編輯：楊倩；責任編輯：張睿梅。點擊下方閱讀原文即可查看全文。圖片來源于文章原文及攝圖網

為匯聚全球智慧共探產業變革方向，搭建跨學科、跨國界的協同創新平臺，由北京食品科學研究院、中國肉類食品綜合研究中心、國家市場監督管理總局技術創新中心（動物替代蛋白）、中國食品雜志社《食品科學》雜志（EI收錄）、中國食品雜志社《Food Science and Human Wellness》雜志（SCI收錄）、中國食品雜志社《Journal of Future Foods》雜志（ESCI收錄）主辦，西南大學、 重慶市農業科學院、 重慶市農產品加工業技術創新聯盟、重慶工商大學、重慶三峽學院、西華大學、成都大學、四川旅游學院、西昌學院、北京聯合大學、 中國健康管理協會特殊食品與植物營養分會共同主辦 的“ 第三屆大食物觀·未來食品科技創新國際研討會 ”， 將于2026年4月25-26日 （4月24日全天報到） 在中國 重慶召開。

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為系統提升我國食品營養與安全的科技創新策源能力，加速科技成果向現實生產力轉化，推動食品產業向綠色化、智能化、高端化轉型升級，由北京食品科學研究院、中國食品雜志社《食品科學》雜志（EI收錄）、中國食品雜志社《Food Science and Human Wellness》雜志（SCI收錄）、中國食品雜志社《Journal of Future Foods》雜志（ESCI收錄）主辦，合肥工業大學、安徽農業大學、安徽省食品行業協會、安徽大學、合肥大學、合肥師范學院、北京工商大學、中國科技大學附屬第一醫院臨床營養科、安徽糧食工程職業學院、安徽省農科院農產品加工研究所、安徽科技學院、皖西學院、黃山學院、滁州學院、蚌埠學院共同主辦的“第六屆食品科學與人類健康國際研討會”，將于 2026年8月15-16日（8月14日全天報到）在中國 安徽 合肥召開。

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