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飽和羧酸通過C-H活化實現形式Diels-Alder反應

在有機合成領域，構建普遍存在的橋聯雙環骨架一直是一項重大挑戰，尤其是從簡單的脂肪族原料通過多重C(sp3)-H官能化實現這一目標。傳統的Diels-Alder反應自1928年發現以來，已成為合成橋聯雙環化合物最有效的方法之一，但其應用往往受限于環狀1,3-二烯的獲取難度。盡管此前有研究表明烯丙基C-H活化可以將單烯烴轉化為1,3-二烯用于原位Diels-Alder反應，但缺乏能夠控制選擇性的強效催化劑，使其應用范圍僅限于無環末端烯烴。因此，開發能夠通過多重C-H官能化將飽和四碳單元轉化為1,3-二烯的催化系統，成為有機合成領域亟待解決的難題。

斯克利普斯研究所余金權院士課題組展示了一種催化系統，能夠使豐富的環狀羧酸與親二烯體以形式Diels-Alder方式偶聯，以完全的區域選擇性構建橋聯雙環骨架。機理研究表明，吡啶-吡啶配體在環狀羧酸的β,γ-脫氫、協同脫羧過程以及隨后的區域選擇性β-氫消除中發揮著關鍵作用，通過精確控制鈀和環狀羧酸的電子分布以及它們之間的空間相互作用來實現。原位生成的二烯被各種親二烯體快速捕獲，以完全的內選擇性提供橋聯雙環結構。值得注意的是，β-、γ-和δ-亞甲基C(sp3)-H鍵通過單一催化劑的精確控制實現了完全的區域選擇性官能化。相關論文以“Formal Diels–Alder reaction of saturated carboxylic acids via C–H activation”為題，發表在

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研究團隊從α-甲基環己烷羧酸與馬來酰亞胺作為親二烯體的反應開始探索（圖1）。Pd(II)催化劑與六元吡啶酮-噁唑啉配體配位，能夠以44%的分離產率獲得脫羧Diels-Alder產物。通過對一系列雙齒吡啶配體的評估，發現五元雙齒螯合吡啶-吡啶配體L10效果最佳，將雙環產物2a的產率提升至76%。值得注意的是，研究團隊發現Cu?(OH)?CO?等銅氧化劑可以有效替代昂貴的銀配合物作為氧化劑，為反應的實用性和經濟性提供了新的可能。

圖1 | 飽和羧酸的Diels-Alder反應。 a，研究和工業中的雙環分子。b，傳統Diels-Alder反應和通過預先形成的二烯構建雙環分子的途徑。c，通過烯丙基C-H活化形成二烯的Diels-Alder反應。d，本工作：通過C-H活化將飽和環狀羧酸轉化為形式Diels-Alder產物。DG，導向基團；FG，官能團。

在底物適用范圍的研究中（表1），該方法成功地將六元環狀羧酸轉化為雙環[2.2.2]衍生物。令人滿意的是，該方法與α-烷基取代羧酸兼容，盡管烷基鏈上的亞甲基C-H鍵可能具有反應活性。帶有額外環烷基環的羧酸也能很好地耐受，以良好的產率提供相應的環加成產物。特別值得注意的是，具有苯基和芐基的羧酸能夠高產率地轉化為Diels-Alder產物，盡管C(sp2)-H鍵通常比C(sp3)-H鍵更容易斷裂。此外，帶有鹵素、-OMe、-CF?、-OPh和-OTBS等多種官能團的羧酸也能有效轉化。令人驚訝的是，α-CF?取代的環己烷羧酸在該系統中表現良好，盡管Diels-Alder反應在使用缺電子親二烯體時通常偏好富電子二烯。該方法還可應用于環上其他位置取代的環狀羧酸，包括β-、γ-和δ-取代的環己烷羧酸。隨后，研究團隊將這一方法應用于五元環狀羧酸，大多數取代的環戊烷羧酸成功反應，得到預期的雙環[2,2,1]產物。七元環狀羧酸也適用于該方法，以中等產率得到相應的雙環[2,2,3]加合物。

琥珀酰亞胺雙環在生物化學和藥物研究中被認為是一類具有生物活性的化合物（表2）。到目前為止，研究主要局限于修飾馬來酰亞胺的N-取代基以評估生物活性，而對雙環核心的修飾十分有限。本研究方法使得制備一系列雙環核心和N-取代基均被修飾的生物活性分子成為可能。例如，美國食品藥品監督管理局批準的鎮靜劑諾雷西米德衍生物可以輕松制備。此外，已知的雄激素受體拮抗劑N-芳基琥珀酰亞胺系列也可以通過該方法合成。該方法還兼容復雜的馬來酰亞胺-藥物連接體，與熒光素、妥卡尼、美西律、磺胺甲噁唑和色胺結合的馬來酰亞胺都能得到相應的雙環產物。研究團隊還測試了其他親二烯體的反應性，富馬酸酯、二羰基乙烯和馬來酸酐成功反應，得到相應的Diels-Alder產物。有趣的是，當使用末端烯烴如乙烯基酮和丙烯酸酯作為親二烯體時，由于空間效應，只形成了單一的雙環區域異構體。

為了展示該方法可及的各種化學空間，研究團隊利用產物中保留的官能團手柄，對Diels-Alder產物進行了進一步轉化（圖2）。例如，羰基的完全還原產生雙環吡咯烷，而NaBH?部分還原則產生作為單一異構體的羥基γ-內酰胺，這是天然生物活性化合物中常見的結構。環氧化和氫化反應也可用于進一步修飾雙環化合物，得到高階多環產物。

圖2 | 合成應用。 酰亞胺部分的化學選擇性還原和雙鍵通過環氧化或氫化的官能化。r.t.，室溫；m-CPBA，間氯過氧苯甲酸。

基于所有底物觀察到的完全化學和區域選擇性，研究團隊進一步探討了反應機理和選擇性起源（圖3）。根據前期報道和控制實驗，提出了三步級聯反應途徑：首先由配體促進環狀羧酸的β,γ-脫氫得到Int-A，隨后通過配體促進的協同脫羧過程生成二烯物種Int-C，并實現了完全的化學和區域選擇性控制。瞬態二烯物種迅速參與快速的Diels-Alder過程，平滑地得到最終產物，這一過程由六氟異丙醇溶劑促進。DFT計算揭示了化學和區域選擇性的控制機制。β,γ-脫氫后，配體可通過氫鍵招募HFIP分子，促進配體到溶劑的電荷轉移，從而通過靜電相互作用穩定過渡態，使其在與已知的烯丙基或烯基C-H活化過程的競爭中勝出。生成的η3-烯丙基Pd配合物(Int-B)被確定為控制區域選擇性的關鍵中間體。

圖3 | 機理研究和DFT計算。 a，提出的機理：鈀催化的級聯化學/區域選擇性脫氫-脫羧-脫氫反應，用于形成環狀共軛二烯。b，協同脫羧的DFT計算：協同脫羧步驟的能壘及相關過渡態的可視化（鍵距以埃為單位）。

綜上所述，研究團隊開發了一種使用飽和脂肪酸作為環狀二烯替代物的催化系統，該二烯可進行串聯Diels-Alder反應。整個級聯反應涉及配體促進的三重C(sp3)-H官能化和鈀催化的協同脫羧過程。機理研究為優異的化學、區域和內選擇性提供了可能的解釋。該方法利用商業上可獲得的超過57.6萬種不同環尺寸和取代模式的環狀羧酸，顯著擴展了當前Diels-Alder反應構建橋聯雙環骨架的范圍，為藥物化學和材料科學等領域提供了強大的合成工具。